En klinisk fas 2-studie för att utvärdera effektivitet, säkerhet och tolerabilitet av Navepegritide i kombination med Lonapegsomatropin hos barn med akondroplasi (COACH)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt, undertecknat informerat samtycke och/eller samtycke (om tillämpligt) av deltagarens förälder/föräldrar eller juridiska ombud, och som krävs av IRB/HREC/IEC.
2. Man eller kvinna mellan 2 och 11 år (inklusive) vid tidpunkten för besök 1.
3. Klinisk diagnos av ACH med genetisk bekräftelse av heterozygot genotyp närvarande vid besök 1. Dokumentation av historiska testresultat är godtagbara som bevis på diagnos.
4. Kan stå utan hjälp.
5. Föräldrar/vårdnadshavare/vårdnadshavare som vill och kan administrera veckovis SC-injektioner av IMP och följa alla protokollkrav.
6. Minst 6 månaders tillväxt och sjukdomshistoria från TCC-NHS-01 eller TCC-201 eller jämförbar tillväxt och sjukdomshistoria tillgänglig från medicinska journaler.
7. Ingen intrakraniell patologi bekräftad av hjärn-MRT (historisk MR erhållen inom 2 år före screening tillåten).

Exklusions kriterier:

1. Deltagande i någon interventionell klinisk prövning inom tre månader före screening (förutom TCC-201 eller ASND0039).
2. Stängd epifys vid screening.
3. Historik med eller misstänkt överkänslighet mot IMP eller relaterade produkter.
4. Fynd på fundoskopi vid screening som överensstämmer med intrakraniell hypertoni, papillödem eller tecken på någon annan retinal sjukdom för vilken GH-terapi är kontraindicerad.
5. Har en annan tillväxtstörning eller medicinskt tillstånd än ACH som resulterar i kortväxthet eller onormal tillväxt såsom svår ACH med utvecklingsförsening och acanthosis nigricans (SADDAN), hypokondroplasi, GHD, Turners syndrom, pseudoakondroplasi, inflammatorisk tarmsjukdom, celiaki, hypotyreos, hypertyreos, pre-diabetes eller diabetes mellitus.
6. Har mottagit någon dos av receptbelagda och/eller undersökningsmediciner eller anordningar som är avsedda att påverka kroppsbyggnad, tillväxt eller kroppsproportionalitet när som helst före screening.

7. Får samtidigt behandling med något medel som kan påverka tillväxten eller störa GH-utsöndringen eller verkan:

   1. Inhalerad kortikosteroidbehandling med en dos på >400 µg/dag av inhalerad budesonid eller motsvarande under mer än 28 dagar i följd totalt under loppet av 12 månader före screening.
   2. Kräver, eller förväntas kräva, kronisk (>4 veckor) eller upprepad behandling (mer än två gånger/år och >3 veckor/år) med systemiska kortikosteroider under deltagande i prövningen.
   3. Använder för närvarande eller har använt inom 12 månader före screening av någon behandling av könssteroider (till exempel östrogen), icke-steroida anabola medel (till exempel oxandrolon) eller gonadotropinfrisättande hormon (GnRH).
   4. Behandling för ADHD (Attention Deficit Hyperactive Disorder) såsom metylfenidat.
8. Känd historia eller förekomst av skada eller sjukdom i tillväxtplattan/-plattorna, förutom ACH, som påverkar tillväxtpotentialen för långa ben.
9. Känd historia av någon benrelaterad operation som påverkar tillväxtpotentialen för långa ben, såsom ortopedisk rekonstruktiv kirurgi för benförlängning (procedurer för benböjning som 8-plattor är inte uteslutande).
10. Cervicomedullär dekompressionsoperation inom 6 månader före screening eller med förväntat behov av upprepad dekompressionsoperation under tiden för försöket.
11. Bevis vid screening som överensstämmer med svår cervicomedullary junction kompression baserat på kliniska och/eller röntgenologiska fynd som indikerar omedelbar kirurgisk intervention krävs.
12. Ventrikuloperitoneal shunt och laminektomi med full återhämtning inom 6 månader före screening.
13. Salter-Harris fraktur inom 6 månader före screening (inom 2 månader för fraktur av siffror och spännfrakturer).
14. Kliniskt signifikant muskel- och skelettsjukdom, såsom Salter-Harris-frakturer eller kliniska och/eller radiografiska bevis på allvarlig höftpatologi.
15. Planerade eller förväntade kirurgiska ingrepp under deltagande i prövningen som avsevärt kan påverka prövningens parametrar (förväxling av säkerhetshändelser) eller skulle hindra deltagaren från att utföra prövningsprocedurer. Minimalt invasiva operationer såsom införande av hylsor, adenoidektomi, tonsillektomi eller placering av myringotomirör är tillåtna under försöket.
16. Allvarlig obehandlad sömnapné eller nystartad sömnapnébehandling (t.ex. Continuous Positive Airway Pressure [CPAP] under de senaste 2 månaderna före screening).

17. Kliniskt signifikant fynd eller arytmi som fastställts av utredaren som indikerar onormal hjärtfunktion eller överledning som inkluderar men inte är exklusivt för:

    1. Reparerad eller oreparerad koarktation.
    2. Medfödd hjärtsjukdom med måttlig eller större komplexitet inklusive tetralogi av Fallot, Atrioventrikulära septumdefekter, truncus arteriosus, totalt avvikande pulmonell venös retur, dubbelt utlopp höger kammare eller enkelkammars hjärtsjukdom.
18. QT korrigerad med Fridericias korrigering (QTcF) ≥ 450 msek vid screening.
19. Känd historia eller förekomst av tillstånd som påverkar hemodynamisk stabilitet (såsom autonom dysfunktion och ortostatisk intolerans).

20. Känd historik eller närvaro vid screening av följande:

    1. Kronisk anemi (järnbristanemi som är löst eller anses adekvat behandlad enligt utredarens uppfattning är tillåten).
    2. Kronisk njurinsufficiens definieras som uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) enligt den reviderade Schwartz-ekvationen vid sängkanten mindre än <60 ml/min/1,73 m2 i >3 månader.
    3. Kronisk eller återkommande sjukdom som kan påverka hydrering eller volymstatus, inklusive tillstånd associerade med minskat näringsintag eller ökad volymförlust.
21. Känd historia eller förekomst av malign sjukdom.
22. Levertransaminaser (aspartataminotransferas (AST) eller alanintransferas (ALT)) större än 3 gånger övre normalgräns (ULN) vid screening.

23. Serum 25-hydroxi-vitamin D (25OHD) nivå på <30 nmol/L (<12 ng/ml) vid screening.

    Deltagare med 25OHD-nivåer mellan 30-50 nmol/L (12-20 ng/ml) kan registreras förutsatt att behandling med D-vitamintillskott inleds.

24. Alla sjukdomar eller tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan göra att deltagaren osannolikt kommer att fullfölja prövningen helt, kan förvirra tolkningen av prövningens resultat eller kan utgöra en överdriven risk för att få prövningsbehandling. Detta kan inkludera familjesituationer, komplikationer eller manifestationer, eller mediciner som kan påverka säkerheten eller anses vara förvirrande.
25. Sexuellt aktiva manliga och kvinnliga deltagare som är ovilliga eller oförmögna att använda en mycket effektiv form av preventivmedel under hela försöksperioden och i 90 dagar efter sista dos av försöksbehandlingen.
26. Kvinnliga deltagare som är gravida, ammar eller ammar.