Клиническое исследование фазы 2 по оценке эффективности, безопасности и переносимости навепегритида в сочетании с лонапегсоматропином у детей с ахондроплазией (COACH)

Критерии включения:

1. Письменное, подписанное информированное согласие и/или согласие (если применимо) родителя(ей) или законного представителя(ей) участника в соответствии с требованиями IRB/HREC/IEC.
2. Мужчина или женщина в возрасте от 2 до 11 лет (включительно) на момент 1-го визита.
3. Клинический диагноз АХГ с генетическим подтверждением гетерозиготного генотипа, установленного на первом визите. Для подтверждения диагноза приемлемо документирование исторических результатов анализов.
4. Способен стоять без посторонней помощи.
5. Родитель(и)/опекун(ы)/законный опекун(ы), желающие и способные проводить еженедельные подкожные инъекции ИЛП и соблюдать все требования протокола.
6. По крайней мере, 6 месяцев истории роста и заболеваний согласно TCC-NHS-01 или TCC-201 или сопоставимой истории роста и заболеваний, доступной из медицинских записей.
7. Отсутствие внутричерепной патологии, подтвержденной МРТ головного мозга (историческая МРТ, полученная в течение 2 лет до допустимого скрининга).

Критерий исключения:

1. Участие в любом интервенционном клиническом исследовании в течение трех месяцев до скрининга (кроме TCC-201 или ASND0039).
2. Закрытый эпифиз при скрининге.
3. История или подозрение на гиперчувствительность к ИЛП или родственным продуктам.
4. Результаты фундоскопии при скрининге соответствуют внутричерепной гипертензии, отеку диска зрительного нерва или признакам любого другого заболевания сетчатки, при котором терапия гормоном роста противопоказана.
5. Имеете нарушение роста или заболевание, отличное от ACH, которое приводит к низкорослости или аномальному росту, например, тяжелое ACH с задержкой развития и черным акантозом (SADDAN), гипохондроплазия, GHD, синдром Тернера, псевдоахондроплазия, воспалительные заболевания кишечника, целиакия, гипотиреоз, гипертиреоз, преддиабет или сахарный диабет.
6. Получали любую дозу рецептурных и/или исследуемых лекарств или устройств, предназначенных для воздействия на рост, рост или пропорциональность тела, в любое время до скрининга.

7. Одновременное лечение любым агентом, который может влиять на рост или мешать секреции или действию гормона роста:

   1. Терапия ингаляционными кортикостероидами в дозе >400 мкг/день ингаляционного будесонида или его эквивалента в течение более 28 дней подряд в общей сложности в течение 12 месяцев до скрининга.
   2. Требуется или ожидается необходимость постоянного (>4 недель) или повторного лечения (более двух раз в год и >3 недель в год) системными кортикостероидами во время участия в исследовании.
   3. В настоящее время используют или использовали в течение 12 месяцев до скрининга лечение любыми половыми стероидами (например, эстрогенами), нестероидными анаболическими агентами (например, оксандролоном) или аналогами гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ).
   4. Лечение синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), например метилфенидат.
8. Известный анамнез или наличие травмы или заболевания пластинок роста, кроме ACH, которые влияют на потенциал роста длинных костей.
9. Известная история каких-либо операций на костях, влияющих на потенциал роста длинных костей, таких как ортопедическая реконструктивная хирургия по удлинению костей (процедуры искривления ног, такие как 8-пластинчатая пластина, не являются исключением).
10. Операция по цервикомедуллярной декомпрессии в течение 6 месяцев до скрининга или при ожидаемой необходимости повторной декомпрессионной операции во время исследования.
11. Данные скрининга, подтверждающие тяжелую компрессию шейно-медуллярного соединения, основанные на клинических и/или рентгенологических данных, указывают на необходимость немедленного хирургического вмешательства.
12. Вентрикулоперитонеальное шунтирование и ламинэктомия с полным выздоровлением в течение 6 месяцев до скрининга.
13. Перелом Солтера-Харриса в течение 6 месяцев до скрининга (в течение 2 месяцев при переломе пальцев и переломах пряжек).
14. Клинически значимые заболевания опорно-двигательного аппарата, такие как переломы Солтера-Харриса или клинические и/или рентгенологические признаки тяжелой патологии тазобедренного сустава.
15. Запланированное или ожидаемое хирургическое вмешательство во время участия в исследовании, которое может существенно повлиять на параметры исследования (искажать события, связанные с безопасностью) или помешать участнику выполнять процедуры исследования. Во время исследования разрешены минимально инвазивные операции, такие как установка прокладок, аденоидэктомия, тонзиллэктомия или установка миринготомической трубки.
16. Тяжелое нелеченное апноэ во сне или недавно начатое лечение апноэ во сне (например, постоянное положительное давление в дыхательных путях [CPAP] в течение предыдущих 2 месяцев до скрининга).

17. Клинически значимый признак или аритмия по определению исследователя, указывающие на нарушение сердечной функции или проводимости, включая, помимо прочего:

    1. Устраненная или неустраненная коарктация.
    2. Врожденный порок сердца средней или более высокой степени сложности, включая тетраду Фалло, дефекты предсердно-желудочковой перегородки, артериальный ствол, тотальный аномальный легочный венозный возврат, двойное выходное отверстие правого желудочка или порок сердца с одним желудочком.
18. QT скорректирован с использованием коррекции Фридериции (QTcF) ≥ 450 мс при скрининге.
19. Известный анамнез или наличие состояний, влияющих на гемодинамическую стабильность (например, вегетативная дисфункция и ортостатическая непереносимость).

20. Известный анамнез или присутствие при обследовании следующих лиц:

    1. Хроническая анемия (допускается железодефицитная анемия, которая, по мнению исследователя, разрешилась или считается адекватно вылеченной).
    2. Хроническая почечная недостаточность определяется как расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) в соответствии с пересмотренным прикроватным уравнением Шварца менее чем <60 мл/мин/1,73. м2 на срок более 3 месяцев.
    3. Хроническое или рецидивирующее заболевание, которое может повлиять на состояние гидратации или объема, включая состояния, связанные со снижением потребления пищи или повышенной потерей объема.
21. Известный анамнез или наличие злокачественного заболевания.
22. Печеночные трансаминазы (аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинтрансфераза (АЛТ)) превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза при скрининге.

23. Уровень 25-гидроксивитамина D (25OHD) в сыворотке <30 нмоль/л (<12 нг/мл) при скрининге.

    Участники с уровнем 25OHD от 30 до 50 нмоль/л (12-20 нг/мл) могут быть включены в программу при условии, что начато лечение добавками витамина D.

24. Любое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать участнику полностью завершить исследование, может затруднить интерпретацию результатов исследования или может представлять чрезмерный риск от получения пробного лечения. Сюда могут относиться семейные ситуации, осложнения или проявления, а также лекарства, которые могут повлиять на безопасность или сбить с толку.
25. Сексуально активные участники мужского и женского пола, которые не желают или не могут использовать высокоэффективную форму контрацепции в течение всего периода исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого лечения.
26. Женщины-участницы, беременные, кормящие или кормящие грудью.