Een klinische fase 2-studie om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van navepegritide in combinatie met lonapegsomatropine bij kinderen met achondroplasie te evalueren (COACH)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke, ondertekende geïnformeerde toestemming en/of instemming (indien van toepassing) door de ouder(s) of wettelijke vertegenwoordiger(s) van de deelnemer, en zoals vereist door de IRB/HREC/IEC.
2. Man of vrouw tussen 2 en 11 jaar oud op het moment van Bezoek 1.
3. Klinische diagnose van ACH met genetische bevestiging van het heterozygoot genotype aanwezig bij bezoek 1. Documentatie van historische testresultaten is aanvaardbaar als bewijs van de diagnose.
4. Kan zonder hulp staan.
5. Ouder(s)/verzorger(s)/wettelijke voogd(en) die bereid en in staat zijn om wekelijkse SC-injecties met IMP toe te dienen en te voldoen aan alle protocolvereisten.
6. Tenminste 6 maanden groei- en ziektegeschiedenis uit TCC-NHS-01 of TCC-201 of een vergelijkbare groei- en ziektegeschiedenis beschikbaar uit medische dossiers.
7. Geen intracraniale pathologie zoals bevestigd door MRI van de hersenen (historische MRI verkregen binnen 2 jaar voorafgaand aan screening toegestaan).

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een interventioneel klinisch onderzoek binnen drie maanden voorafgaand aan de screening (behalve TCC-201 of ASND0039).
2. Gesloten epifyse bij screening.
3. Geschiedenis van of vermoedelijke overgevoeligheid voor het IMP of aanverwante producten.
4. Bevindingen van fundoscopie bij screening die consistent zijn met intracraniale hypertensie, papiloedeem of bewijs van enige andere retinale ziekte waarvoor GH-therapie gecontra-indiceerd is.
5. Een groeistoornis of andere medische aandoening heeft dan ACH die resulteert in een kleine gestalte of abnormale groei, zoals ernstige ACH met ontwikkelingsachterstand en acanthosis nigricans (SADDAN), hypochondroplasie, GHD, het syndroom van Turner, pseudo-achondroplasie, inflammatoire darmziekte, coeliakie, hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, pre-diabetes of diabetes mellitus.
6. Op enig moment voorafgaand aan de screening een dosis receptgeneesmiddelen en/of onderzoeksmedicijnen of hulpmiddelen hebben ontvangen die bedoeld zijn om de gestalte, groei of lichaamsproportionaliteit te beïnvloeden.

7. Gelijktijdig behandeld worden met een middel dat de groei zou kunnen beïnvloeden of de GH-secretie of -werking zou kunnen verstoren:

   1. Behandeling met inhalatiecorticosteroïden in een dosis van >400 µg/dag geïnhaleerd budesonide of equivalent gedurende in totaal meer dan 28 opeenvolgende dagen in de loop van 12 maanden voorafgaand aan de screening.
   2. Een chronische (>4 weken) of herhaalde behandeling (meer dan tweemaal/jaar en >3 weken/jaar) met systemische corticosteroïden vereisen, of naar verwachting nodig zullen hebben, tijdens deelname aan het onderzoek.
   3. Momenteel een behandeling met geslachtshormonen (bijvoorbeeld oestrogeen), niet-steroïdale anabole middelen (bijvoorbeeld oxandrolon) of gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-analogen gebruikt, of in de 12 maanden voorafgaand aan de screening heeft gebruikt.
   4. Behandeling voor ADHD (Attention Deficit Hyperactive Disorder), zoals methylfenidaat.
8. Bekende geschiedenis of aanwezigheid van letsel of ziekte van de groeischijf(en), anders dan ACH, die het groeipotentieel van lange botten beïnvloedt.
9. Bekende voorgeschiedenis van botgerelateerde operaties die het groeipotentieel van lange botten beïnvloeden, zoals orthopedische reconstructieve chirurgie voor botverlenging (procedures voor het buigen van de benen, zoals 8-plaat zijn niet uitsluitend).
10. Cervicomedullaire decompressiechirurgie binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening of met de verwachte noodzaak van herhaalde decompressiechirurgie tijdens de duur van de studie.
11. Bewijs bij screening dat consistent is met ernstige compressie van de cervicomedullaire junctie, gebaseerd op klinische en/of radiologische bevindingen die erop wijzen dat onmiddellijke chirurgische interventie vereist is.
12. Ventriculoperitoneale shunt en laminectomie met volledig herstel binnen 6 maanden voorafgaand aan screening.
13. Salter-Harris-fractuur binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening (binnen 2 maanden voor fractuur van vingers en gespfracturen).
14. Klinisch significante aandoeningen van het bewegingsapparaat, zoals Salter-Harris-fracturen of klinisch en/of radiografisch bewijs van ernstige heuppathologie.
15. Geplande of verwachte chirurgische ingreep tijdens deelname aan het onderzoek die de onderzoeksparameters aanzienlijk kan beïnvloeden (verstoring van veiligheidsgebeurtenissen) of die de deelnemer ervan zou weerhouden onderzoeksprocedures uit te voeren. Minimaal invasieve operaties zoals het inbrengen van doorvoertules, adenoïdectomie, tonsillectomie of plaatsing van een myringotomiebuis zijn tijdens de proef toegestaan.
16. Ernstige onbehandelde slaapapneu of een nieuw gestarte slaapapneubehandeling (bijv. Continuous Positive Airway Pressure [CPAP] in de voorgaande 2 maanden voorafgaand aan de screening).

17. Klinisch significante bevinding of aritmie, zoals vastgesteld door de onderzoeker, die wijst op een abnormale hartfunctie of -geleiding, waaronder, maar niet uitsluitend:

    1. Gerepareerde of niet-gerepareerde coarctatie.
    2. Congenitale hartziekte met matige of grotere complexiteit, waaronder tetralogie van Fallot, atrioventriculaire septumdefecten, truncus arteriosus, totale abnormale pulmonale veneuze return, rechterventrikel met dubbele uitlaat of hartziekte met één ventrikel.
18. QT gecorrigeerd met behulp van Fridericia-correctie (QTcF) ≥ 450 msec bij screening.
19. Bekende voorgeschiedenis of aanwezigheid van een aandoening die de hemodynamische stabiliteit beïnvloedt (zoals autonome disfunctie en orthostatische intolerantie).

20. Bekende geschiedenis of aanwezigheid bij screening van het volgende:

    1. Chronische bloedarmoede (bloedarmoede door ijzertekort die naar de mening van de onderzoeker is opgelost of als adequaat behandeld wordt beschouwd, is toegestaan).
    2. Chronische nierinsufficiëntie gedefinieerd als een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) volgens de herziene Schwartz-vergelijking aan het bed, minder dan <60 ml/min/1,73 m2 gedurende >3 maanden.
    3. Chronische of terugkerende ziekte die de hydratatie of de volumestatus kan beïnvloeden, inclusief aandoeningen die gepaard gaan met verminderde voedingsinname of toegenomen volumeverlies.
21. Bekende geschiedenis of aanwezigheid van een kwaadaardige ziekte.
22. Levertransaminasen (aspartaataminotransferase (AST) of alaninetransferase (ALT)) groter dan 3x de bovengrens van normaal (ULN) bij screening.

23. Serum-25-hydroxy-vitamine D (25OHD)-niveau van <30 nmol/l (<12 ng/ml) bij screening.

    Deelnemers met 25OHD-niveaus tussen 30-50 nmol/l (12-20 ng/ml) kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat een behandeling met vitamine D-suppletie wordt gestart.

24. Elke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het onwaarschijnlijk maakt dat de deelnemer het onderzoek volledig zal voltooien, die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verwarren of die een buitensporig risico met zich meebrengt als gevolg van het ontvangen van de onderzoeksbehandeling. Dit kunnen gezinssituaties, complicaties of manifestaties zijn, of medicijnen die de veiligheid kunnen beïnvloeden of als verwarrend kunnen worden beschouwd.
25. Seksueel actieve mannelijke en vrouwelijke deelnemers die geen zeer effectieve vorm van anticonceptie willen of kunnen gebruiken gedurende de gehele proefperiode en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
26. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn, borstvoeding geven of borstvoeding geven.