Radiothérapie externe et curiethérapie avec chimiothérapie et immunothérapie pour le traitement du cancer du col de l'utérus de stade IVB

Critères d'intégration :

• Les participants âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du col de l'utérus de stade IVB seront inscrits dans cette étude.
• Patients atteints d'un adénocarcinome de stade IVB, d'un carcinome adénosquameux ou d'un carcinome épidermoïde du col de l'utérus qui n'a pas encore été traité par chimiothérapie systémique ou radiothérapie
• Les participants qui ont des événements indésirables (EI) dus à des thérapies anticancéreuses antérieures doivent avoir récupéré à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base. Les participants présentant des EI liés au système endocrinien qui sont traités de manière adéquate par un traitement hormonal substitutif ou les participants qui ont une neuropathie ≤ grade 2 sont éligibles.
• Le participant fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai
• Avoir une maladie mesurable basée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
• Un échantillon de tissu tumoral archivé ou une biopsie nouvellement obtenue [par carottage, incision ou excision] d'une lésion tumorale non irradiée auparavant a été fourni. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés
• Les patients doivent avoir le statut PD-L1, un score CPS supérieur à 1. Le statut PD-L1 sera déterminé selon les normes institutionnelles via le test approuvé par la Food and Drug Administration (FDA), le kit Dako PD-L1 immunohistochemistry (IHC) 22C3 pharmDx avec combinaison interprétation du score positif (CPS)
• Avoir un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Les participants qui sont positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le virus de l'hépatite B (VHB) pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale VHB indétectable avant la randomisation.

Remarque : les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral contre le VHB après la fin de l'intervention de l'étude.

Les tests de dépistage de l’hépatite B ne sont pas requis sauf :

• Antécédents connus d'infection par le VHB

• Tel que mandaté par les autorités sanitaires locales

  • Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage.

Remarque : les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant la randomisation. Les tests de dépistage de l’hépatite C ne sont pas requis sauf si :

• Antécédents connus d’infection par le VHC

• Tel que mandaté par les autorités sanitaires locales

  • Les participants infectés par le VIH doivent avoir un VIH bien contrôlé sous traitement antirétroviral (TAR), défini comme :
• Les participants sous TAR doivent avoir un nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/mm^3 au moment du dépistage
• Les participants sous TAR doivent avoir atteint et maintenu une suppression virologique définie comme un taux confirmé d'acide ribonucléique (ARN) du VIH inférieur à 50 ou à la LLOQ (en dessous de la limite de détection) à l'aide du test disponible localement au moment du dépistage et pendant au moins 12 semaines avant le dépistage.
• Il est conseillé aux participants de ne pas avoir eu d'infections opportunistes définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois.
• Les participants sous TAR doivent avoir suivi un régime stable, sans changement de médicament ni modification de dose, pendant au moins 4 semaines avant le début de l'étude (jour 1) et accepter de poursuivre le TAR tout au long de l'étude.

• Le schéma thérapeutique combiné de TAR ne doit contenir aucun médicament antirétroviral qui interagit avec les inhibiteurs/inducteurs/substrates du CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substrats-inhibiteurs-et-inducteurs)

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL (collecté dans les 10 jours précédant le début de l'étude)
  • Plaquettes ≥ 100 000/µL (collectées dans les 10 jours précédant le début de l'étude)
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (collectée dans les 10 jours précédant le début de l'étude). Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentrés de globules rouges (pRBC) au cours des 2 dernières semaines
  • Créatinine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [DFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [ClCr]) ≥ 30 ml/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnel (collecté dans les 10 jours précédant le début de l'étude)

• La clairance de la créatinine (ClCr) doit être calculée selon la norme institutionnelle

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN (collectés dans les 10 jours précédant le début de l'étude)
  • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques) (collectées dans les 10 jours précédant au début des études)
  • Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (TP) temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de céphaline activée (aPTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants. (collecté dans les 10 jours précédant le début de l'étude)

Critères d'exclusion :

• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137 )
• A déjà subi une hystérectomie. (Lymphadénectomie préalable autorisée)
• A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant / l'attribution
• A déjà reçu une radiothérapie pour un cancer du col de l'utérus
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée
• A reçu un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'administration de l'intervention de l'étude
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ, à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie, qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus. Les participants atteints d'un cancer de la prostate à un stade précoce à faible risque (T1-T2a, score de Gleason ≤ 6 et antigène spécifique de la prostate (PSA) < 10 ng/mL) soit traités avec une intention définitive, soit non traités dans le cadre d'une surveillance active avec une maladie stable ne sont pas exclus.
• A une méningite carcinomateuse active connue. Les participants présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par une imagerie répétée (à noter que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant la sélection de l'étude), cliniquement stables et sans traitement aux stéroïdes pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude
• Présente une hypersensibilité sévère (≥ grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années, sauf un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou corticostéroïde physiologique)
• A des antécédents de pneumopathie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou souffre actuellement d'une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• Antécédents d'hépatite B (définie comme réactive à l'Ag HBs) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme une infection détectable à l'ARN du VHC [qualitatif]).

Remarque : Le test de dépistage de l'hépatite B ou C n'est pas requis, sauf si cela est mandaté par les autorités sanitaires locales.

• Ne s’est pas correctement remis d’une intervention chirurgicale majeure ou présente des complications chirurgicales persistantes
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de telle sorte que cela n'est pas dans le meilleur intérêt de le participant doit participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès
• Est enceinte ou allaitante ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide
• Participants infectés par le VIH ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie de Castleman multicentrique