Radioterapia a fasci esterni e brachiterapia con chemioterapia e immunoterapia per il trattamento del cancro della cervice in stadio IVB

Criteri di inclusione:

• Verranno arruolati in questo studio i partecipanti che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi confermata istologicamente di cancro cervicale allo stadio IVB
• Pazienti con adenocarcinoma allo stadio IVB, carcinoma adenosquamoso o carcinoma a cellule squamose della cervice che non è stato ancora trattato con chemioterapia sistemica o radioterapia
• I partecipanti che hanno avuto eventi avversi (EA) dovuti a precedenti terapie antitumorali devono aver recuperato fino a ≤ grado 1 o al basale. Sono idonei i partecipanti con eventi avversi correlati al sistema endocrino che sono adeguatamente trattati con terapia ormonale sostitutiva o i partecipanti che hanno neuropatia di grado ≤ 2
• Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione
• Avere una malattia misurabile sulla base dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione di tali lesioni
• È stato fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia [core, incisionale o escissionale] appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite ai tessuti archiviati
• I pazienti devono avere lo stato PD-L1, un punteggio CPS superiore a 1. Lo stato PD-L1 sarà determinato in base agli standard istituzionali tramite il test approvato dalla Food and Drug Administration (FDA), il kit Dako PD-L1 immunohistochemistry (IHC) 22C3 pharmDx con kit combinato interpretazione del punteggio positivo (CPS).
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio
• I partecipanti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) sono idonei se hanno ricevuto una terapia antivirale contro il virus dell'epatite B (HBV) per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima della randomizzazione.

Nota: i partecipanti devono rimanere in terapia antivirale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale per l'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.

I test di screening per l’epatite B non sono richiesti a meno che:

• Storia nota di infezione da HBV

• Come disposto dall'Azienda Sanitaria Locale

  • I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening.

Nota: i partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della randomizzazione. I test di screening per l’epatite C non sono richiesti a meno che:

• Anamnesi nota di infezione da HCV

• Come disposto dall'Azienda Sanitaria Locale

  • I partecipanti con infezione da HIV devono avere un HIV ben controllato durante il trattamento antiretrovirale (ART), definito come:
• I partecipanti alla ART devono avere una conta di cellule T CD4+ ≥ 350 cellule/mm^3 al momento dello screening
• I partecipanti alla ART devono aver raggiunto e mantenuto la soppressione virologica definita come livello confermato di acido ribonucleico (RNA) dell'HIV inferiore a 50 o LLOQ (inferiore al limite di rilevamento) utilizzando il test disponibile localmente al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening
• Si consiglia ai partecipanti di non aver avuto alcuna infezione opportunistica che definisca l'AIDS negli ultimi 12 mesi.
• I partecipanti alla ART devono aver seguito un regime stabile, senza modifiche dei farmaci o della dose, per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (giorno 1) e accettare di continuare la ART durante lo studio

• Il regime ART combinato non deve contenere farmaci antiretrovirali che interagiscono con inibitori/induttori/substrati del CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substrati-inibitori-e-induttori)

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL (raccolta entro 10 giorni prima dell'inizio dello studio)
  • Piastrine ≥ 100.000/μL (raccolte entro 10 giorni prima dell'inizio dello studio)
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (raccolta entro 10 giorni prima dell'inizio dello studio). I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (PRBC) nelle ultime 2 settimane
  • Creatinina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può anche essere utilizzata al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) ≥ 30 ml/min per i partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 × ULN istituzionale (raccolto entro 10 giorni prima dell'inizio dello studio)

• La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN O bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN (raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dello studio)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico piruvica sierica [SGPT]) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN per partecipanti con metastasi epatiche) (raccolti entro 10 giorni prima all'inizio degli studi)
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dello studio)

Criteri di esclusione:

• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto su un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitore (ad es., CTLA-4, OX 40, CD137 )
• Ha subito una precedente isterectomia. (Linfoadenectomia precedente consentita)
• Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica comprendente agenti sperimentali entro 4 settimane dall'assegnazione
• Ha ricevuto in precedenza radioterapia per cancro cervicale
• Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi
• Ha ricevuto un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la somministrazione dell'intervento in studio
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (in dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Ulteriore tumore maligno noto che sta progredendo o che ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma prostatico in stadio iniziale a basso rischio (T1-T2a, punteggio di Gleason ≤ 6 e antigene prostatico specifico (PSA) < 10 ng/mL) trattati con intento definitivo o non trattati in sorveglianza attiva con malattia stabile
• Ha conosciuto meningite carcinomatosa attiva. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante ripetizione dell'imaging (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio
• Presenta una grave ipersensibilità (≥ grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni eccetto la terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici)
• Ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che ha richiesto l'uso di steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in atto
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Anamnesi di epatite B (definita come HBsAg reattiva) o infezione attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA rilevabile [qualitativo]).

Nota: il test per l'epatite B o C non è richiesto se non richiesto dall'autorità sanitaria locale

• Non si è adeguatamente ripreso da un intervento chirurgico importante o presenta complicazioni chirurgiche in corso
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale da non essere nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio
• È incinta, sta allattando o sta aspettando di concepire o è padre di figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico
• Partecipanti con infezione da HIV con una storia di sarcoma di Kaposi e/o malattia multicentrica di Castleman