Uitwendige bestralingstherapie en brachytherapie met chemotherapie en immunotherapie voor de behandeling van baarmoederhalskanker in stadium IVB

Inclusiecriteria:

• Deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van stadium IVB baarmoederhalskanker, zullen aan dit onderzoek worden deelgenomen.
• Patiënten met stadium IVB-adenocarcinoom, adenosquameus carcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de baarmoederhals die nog niet zijn behandeld met systemische chemotherapie of bestralingstherapie
• Deelnemers die bijwerkingen (AE's) hebben als gevolg van eerdere behandelingen tegen kanker, moeten hersteld zijn tot ≤ graad 1 of baseline. Deelnemers met hormoongerelateerde bijwerkingen die adequaat worden behandeld met hormoonsubstitutie of deelnemers met neuropathie ≤ graad 2 komen in aanmerking
• De deelnemer geeft schriftelijk geïnformeerde toestemming voor de proef
• Meetbare ziekte hebben op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als bij dergelijke laesies progressie is aangetoond
• Er is een archiefmonster van tumorweefsel of een nieuw verkregen [kern-, incisie- of excisie]biopsie overgelegd van een tumorlaesie die nog niet eerder is bestraald. In formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel
• Patiënten moeten een PD-L1-status hebben, een CPS-score van meer dan 1. De PD-L1-status zal worden bepaald volgens institutionele normen via de door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde test, Dako PD-L1 immunohistochemie (IHC) 22C3 pharmDx-kit met gecombineerde interpretatie van de positieve score (CPS).
• Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 tot 1 hebben. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie
• Deelnemers die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-positief zijn, komen in aanmerking als zij gedurende ten minste 4 weken antivirale therapie tegen het hepatitis B-virus (HBV) hebben gekregen en vóór randomisatie een ondetecteerbare HBV-virale lading hebben.

Opmerking: Deelnemers moeten tijdens de gehele studieinterventie antivirale therapie blijven gebruiken en na voltooiing van de studieinterventie de lokale richtlijnen voor antivirale HBV-therapie volgen.

Hepatitis B-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

• Bekende geschiedenis van HBV-infectie

• Zoals voorgeschreven door de lokale gezondheidsautoriteit

  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) komen in aanmerking als de virale lading van HCV bij screening niet detecteerbaar is.

Let op: Deelnemers moeten ten minste 4 weken vóór randomisatie de curatieve antivirale therapie hebben voltooid. Hepatitis C-screeningtests zijn niet vereist, tenzij:

• Bekende geschiedenis van HCV-infectie

• Zoals voorgeschreven door de lokale gezondheidsautoriteit

  • Met HIV geïnfecteerde deelnemers moeten een goed gecontroleerde HIV-status hebben tijdens een antiretrovirale behandeling (ART), gedefinieerd als:
• Deelnemers aan ART moeten op het moment van screening een CD4+ T-celaantal hebben van ≥ 350 cellen/mm^3
• Deelnemers aan ART moeten virologische onderdrukking hebben bereikt en behouden, gedefinieerd als een bevestigd HIV-ribonucleïnezuur (RNA)-niveau onder 50 of de LLOQ (onder de detectielimiet) met behulp van de lokaal beschikbare test op het moment van screening en gedurende ten minste 12 weken vóór screening
• Er wordt geadviseerd dat deelnemers de afgelopen 12 maanden geen AIDS-definiërende opportunistische infecties mogen hebben gehad.
• Deelnemers aan ART moeten gedurende ten minste 4 weken vóór aanvang van het onderzoek (dag 1) een stabiel regime hebben gevolgd, zonder veranderingen in de medicijnen of dosisaanpassingen, en moeten ermee instemmen om ART gedurende het hele onderzoek voort te zetten

• Het combinatie-ART-regime mag geen antiretrovirale medicijnen bevatten die interageren met CYP3A4-remmers/inducers/substraten (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substraten-remmers-en-inductoren)

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/μl (verzameld binnen 10 dagen vóór aanvang van het onderzoek)
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/μl (verzameld binnen 10 dagen vóór aanvang van het onderzoek)
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l (verzameld binnen 10 dagen vóór aanvang van het onderzoek). Er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met rode bloedcellen (pRBC) binnen de afgelopen 2 weken
  • Creatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) ≥ 30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden > 1,5 × institutionele ULN (verzameld binnen 10 dagen vóór aanvang van de studie)

• De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN (verzameld binnen 10 dagen vóór aanvang van het onderzoek)
  • Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutamine-oxaalazijntransaminase [SGOT])/alanine-aminotransferase (ALT) (serum glutaminezuur-pyruvaattransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen) (verzameld binnen 10 dagen voorafgaand naar het begin van de studie)
  • International normalised ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen het therapeutische bereik ligt van het beoogde gebruik van anticoagulantia (verzameld binnen 10 dagen vóór aanvang van de studie)

Uitsluitingscriteria:

• Heeft eerder therapie gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137 )
• Heeft eerder een hysterectomie ondergaan. (Eerdere lymfadenectomie toegestaan)
• Heeft binnen 4 weken eerder systemische antikankertherapie inclusief onderzoeksmedicijnen ontvangen voor/toewijzing
• Heeft eerder radiotherapie gekregen voor baarmoederhalskanker
• Heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een levend vaccin of levend verzwakt vaccin ontvangen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan
• Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksinterventie een onderzoeksmiddel ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische behandeling met steroïden (in een dosis van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Bekende bijkomende maligniteit die verergert of die in de afgelopen drie jaar een actieve behandeling vereist heeft. Let op: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ, met uitzondering van carcinoma in situ van de blaas, die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, zijn niet uitgesloten. Deelnemers met een laag risico op prostaatkanker in een vroeg stadium (T1-T2a, Gleason-score ≤ 6 en prostaatspecifiek antigeen (PSA) < 10 ng/ml), hetzij behandeld met definitieve intentie, hetzij onbehandeld in actieve surveillance met stabiele ziekte, worden niet uitgesloten
• Heeft actieve carcinomateuze meningitis gekend. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de onderzoeksscreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden. minimaal 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie
• Heeft ernstige overgevoeligheid (≥ graad 3) voor pembrolizumab en/of één van de hulpstoffen
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig is geweest, behalve vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden)
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig zijn of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Voorgeschiedenis van infectie met Hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-reactief) of een bekende actieve infectie met het Hepatitis C-virus (gedefinieerd als detecteerbaar HCV-RNA [kwalitatief]).

Let op: Testen op Hepatitis B of C is niet vereist, tenzij dit wordt voorgeschreven door de plaatselijke gezondheidsautoriteit

• Is niet voldoende hersteld van een grote operatie of heeft aanhoudende chirurgische complicaties
• Heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, of de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, zodat dit niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het proces zouden belemmeren
• Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie ondergaan
• HIV-geïnfecteerde deelnemers met een voorgeschiedenis van Kaposi-sarcoom en/of de multicentrische ziekte van Castleman