Ekstern strålebehandling og brachyterapi med kemoterapi og immunterapi til behandling af stadium IVB livmoderhalskræft

Inklusionskriterier:

• Deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af stadium IVB livmoderhalskræft, vil blive tilmeldt denne undersøgelse
• Patienter med stadium IVB adenokarcinom, adenosquamous carcinom eller pladecellecarcinom i livmoderhalsen, som endnu ikke er blevet behandlet med systemisk kemoterapi eller strålebehandling
• Deltagere, der har uønskede hændelser (AE'er) på grund af tidligere anticancerbehandlinger, skal være kommet sig til ≤ grad 1 eller baseline. Deltagere med endokrin-relaterede AE'er, som er tilstrækkeligt behandlet med hormonsubstitution eller deltagere, der har ≤ grad 2 neuropati er kvalificerede
• Deltageren giver skriftligt informeret samtykke til forsøget
• Har målbar sygdom baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at være målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner
• Arkiveret tumorvævsprøve eller nyligt opnået [kerne, incision eller excisional] biopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv
• Patienter skal have PD-L1-status, CPS-score på over 1. PD-L1-status vil blive bestemt i henhold til institutionelle standarder via Food and Drug Administration (FDA)-godkendte test, Dako PD-L1 immunohistochemistry (IHC) 22C3 pharmDx kit med kombineret positiv score (CPS) fortolkning
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention
• Deltagere, der er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positive, er kvalificerede, hvis de har modtaget hepatitis B virus (HBV) antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV viral belastning før randomisering.

Bemærk: Deltagerne skal forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen.

Hepatitis B-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

• Kendt historie med HBV-infektion

• Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed

  • Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion er kvalificerede, hvis HCV-virusmængden ikke kan påvises ved screening.

Bemærk: Deltagerne skal have afsluttet kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før randomisering. Hepatitis C screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

• Kendt historie med HCV-infektion

• Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed

  • HIV-inficerede deltagere skal have velkontrolleret HIV på antiretroviral behandling (ART), defineret som:
• Deltagere på ART skal have et CD4+ T-celleantal ≥ 350 celler/mm^3 på screeningstidspunktet
• Deltagere på ART skal have opnået og vedligeholdt virologisk suppression defineret som bekræftet HIV-ribonukleinsyre (RNA) niveau under 50 eller LLOQ (under detektionsgrænsen) ved brug af det lokalt tilgængelige assay på screeningstidspunktet og i mindst 12 uger før screening
• Det tilrådes, at deltagerne ikke må have haft nogen AIDS-definerende opportunistiske infektioner inden for de seneste 12 måneder.
• Deltagere på ART skal have været på et stabilt regime uden ændringer i lægemidler eller dosisændringer i mindst 4 uger før studiestart (dag 1) og acceptere at fortsætte ART under hele undersøgelsen

• Kombinations-ART-kuren må ikke indeholde antiretrovirale lægemidler, der interagerer med CYP3A4-hæmmere/inducere/substrater (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substrater-inhibitorer-og-inducere)

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL (opsamlet inden for 10 dage før studiestart)
  • Blodplader ≥ 100 000/µL (opsamlet inden for 10 dage før studiestart)
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (opsamlet inden for 10 dage før studiestart). Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger
  • Kreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) ≥ 30 ml/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 × institutionel ULN (samlet inden for 10 dage før studiestart)

• Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard

  • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 × ULN (opsamlet inden for 10 dage før studiestart)
  • Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamin pyrodruevin transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for deltagere med levermetastaser inden for 10 dage tidligere) (opsamlet tidligere levermetastaser) til studiestart)
  • Internationalt normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia (samlet inden for 10 dage før studiestart)

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 )
• Har tidligere modtaget hysterektomi. (Forudgående lymfadenektomi tilladt)
• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger til/tildeling
• Har tidligere modtaget strålebehandling mod livmoderhalskræft
• Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt
• Har modtaget et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før administration af undersøgelsesintervention
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, undtagen carcinom in situ i blæren, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket. Deltagere med lavrisiko prostatacancer i tidligt stadie (T1-T2a, Gleason-score ≤ 6 og prostataspecifikt antigen (PSA) < 10 ng/mL), enten behandlet med endelig hensigt eller ubehandlet i aktiv overvågning med stabil sygdom, er ikke udelukket
• Har kendt aktiv karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention
• Har svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år undtagen erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Anamnese med hepatitis B (defineret som HBsAg-reaktiv) eller kendt aktiv hepatitis C-virus (defineret som påviselig HCV RNA [kvalitativ]) infektion.

Bemærk: Test for hepatitis B eller C er ikke påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed

• Er ikke kommet sig tilstrækkeligt efter en større operation eller har igangværende kirurgiske komplikationer
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ
• HIV-inficerede deltagere med en historie med Kaposis sarkom og/eller multicentrisk Castlemans sygdom