Radioterapia por feixe externo e braquiterapia com quimioterapia e imunoterapia para o tratamento do câncer cervical em estágio IVB

Critérios de inclusão:

• Participantes que tenham pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico histologicamente confirmado de câncer cervical em estágio IVB serão inscritos neste estudo
• Pacientes com adenocarcinoma estágio IVB, carcinoma adenoescamoso ou carcinoma de células escamosas do colo do útero que ainda não foram tratados com quimioterapia sistêmica ou radioterapia
• Os participantes que apresentam eventos adversos (EAs) devido a terapias anticâncer anteriores devem ter se recuperado para ≤ grau 1 ou linha de base. Participantes com EAs relacionados ao sistema endócrino que são tratados adequadamente com reposição hormonal ou participantes que apresentam neuropatia ≤ grau 2 são elegíveis
• O participante fornece consentimento informado por escrito para o estudo
• Ter doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões
• Foi fornecida amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia [core, incisional ou excisional] recém-obtida de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente. Blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. Biópsias recém-obtidas são preferidas a tecidos arquivados
• Os pacientes devem ter status PD-L1, pontuação CPS superior a 1. O status PD-L1 será determinado de acordo com os padrões institucionais por meio do teste aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), kit Dako PD-L1 imunohistoquímica (IHC) 22C3 pharmDx com combinação interpretação de pontuação positiva (CPS)
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo
• Os participantes que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral do vírus da hepatite B (HBV) por pelo menos 4 semanas e têm carga viral de HBV indetectável antes da randomização.

Nota: Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral para HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

Os testes de rastreio da hepatite B não são necessários, a menos que:

• História conhecida de infecção pelo VHB

• Conforme exigido pela autoridade de saúde local

  • Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis se a carga viral do HCV for indetectável na triagem.

Nota: Os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da randomização. Os testes de rastreio da hepatite C não são necessários, a menos que:

• História conhecida de infecção por HCV

• Conforme exigido pela autoridade de saúde local

  • Os participantes infectados pelo HIV devem ter HIV bem controlado em tratamento antirretroviral (TARV), definido como:
• Os participantes em TARV devem ter uma contagem de células T CD4+ ≥ 350 células/mm^3 no momento da triagem
• Os participantes em TARV devem ter alcançado e mantido a supressão virológica definida como nível confirmado de ácido ribonucleico (RNA) do HIV abaixo de 50 ou LLOQ (abaixo do limite de detecção) usando o ensaio disponível localmente no momento da triagem e por pelo menos 12 semanas antes da triagem
• É aconselhável que os participantes não tenham tido nenhuma infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses.
• Os participantes em TARV devem estar em um regime estável, sem alterações nos medicamentos ou modificação de dose, por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo (dia 1) e concordar em continuar a TARV durante todo o estudo

• O regime combinado de TARV não deve conter quaisquer medicamentos antirretrovirais que interajam com inibidores/indutores/substratos do CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substratos-inibidores e indutores)

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/µL (coletada dentro de 10 dias antes do início do estudo)
  • Plaquetas ≥ 100.000/µL (coletadas nos 10 dias anteriores ao início do estudo)
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (coletada nos 10 dias anteriores ao início do estudo). Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de glóbulos vermelhos (pRBC) nas últimas 2 semanas
  • Creatinina ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [TFG] também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) ≥ 30 mL/min para participante com níveis de creatinina > 1,5 × LSN institucional (coletado dentro de 10 dias antes do início do estudo)

• A depuração de creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 × LSN (coletados dentro de 10 dias antes do início do estudo)
  • Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN para participantes com metástases hepáticas) (coletado dentro de 10 dias antes para o início do estudo)
  • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (TP) tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o TP ou o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (coletado dentro de 10 dias antes do início do estudo)

Critérios de exclusão:

• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 )
• Recebeu histerectomia prévia. (Linfadenectomia prévia permitida)
• Recebeu terapia anticâncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 4 semanas para /alocação
• Recebeu radioterapia anterior para câncer cervical
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida
• Recebeu um agente investigacional ou usou um dispositivo investigacional nas 4 semanas anteriores à administração da intervenção do estudo
• Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou que exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Não são excluídos participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa. Participantes com câncer de próstata em estágio inicial de baixo risco (T1-T2a, pontuação de Gleason ≤ 6 e antígeno prostático específico (PSA) < 10 ng/mL) tratados com intenção definitiva ou não tratados em vigilância ativa com doença estável não são excluídos
• Tem meningite carcinomatosa ativa conhecida. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagens (observe que a repetição de imagens deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de tratamento com esteróides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo
• Tem hipersensibilidade grave (≥ grau 3) ao pembrolizumab e/ou a qualquer um dos seus excipientes
• Tem doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos, exceto terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou corticosteroide fisiológico)
• Tem histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteroides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• História de infecção por hepatite B (definida como HBsAg reativa) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como RNA de HCV detectável [qualitativo]).

Nota: O teste para hepatite B ou C não é obrigatório, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local

• Não se recuperou adequadamente de uma grande cirurgia ou tem complicações cirúrgicas contínuas
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do o participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Conhece transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido
• Participantes infectados pelo HIV com histórico de sarcoma de Kaposi e/ou doença multicêntrica de Castleman