Radioterapia de haz externo y braquiterapia con quimioterapia e inmunoterapia para el tratamiento del cáncer de cuello uterino en estadio IVB

Criterios de inclusión:

• Se inscribirán en este estudio participantes que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de cuello uterino en estadio IVB.
• Pacientes con adenocarcinoma en estadio IVB, carcinoma adenoescamoso o carcinoma de células escamosas de cuello uterino que aún no han sido tratados con quimioterapia sistémica o radioterapia.
• Los participantes que tengan eventos adversos (EA) debido a terapias anticancerígenas previas deben haberse recuperado a ≤ grado 1 o al valor inicial. Son elegibles los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino que reciben tratamiento adecuado con reemplazo hormonal o participantes que tienen neuropatía ≤ grado 2.
• El participante proporciona su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran mensurables si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
• Se ha proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia [central, incisional o escisional] recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.
• Los pacientes deben tener un estado de PD-L1 y una puntuación CPS superior a 1. El estado de PD-L1 se determinará según los estándares institucionales mediante la prueba aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), el kit de inmunohistoquímica (IHC) 22C3 pharmDx de Dako PD-L1 con combinación interpretación de la puntuación positiva (CPS)
• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Los participantes que sean positivos al antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el virus de la hepatitis B (VHB) durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de la aleatorización.

Nota: Los participantes deben permanecer con la terapia antiviral durante toda la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB una vez finalizada la intervención del estudio.

No se requieren pruebas de detección de hepatitis B a menos que:

• Historia conocida de infección por VHB.

• Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.

  • Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección.

Nota: Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la aleatorización. No se requieren pruebas de detección de hepatitis C a menos que:

• Historia conocida de infección por VHC.

• Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.

  • Los participantes infectados por el VIH deben tener el VIH bien controlado con tratamiento antirretroviral (TAR), definido como:
• Los participantes que reciben TAR deben tener un recuento de células T CD4+ ≥ 350 células/mm^3 en el momento de la selección.
• Los participantes que reciben TAR deben haber alcanzado y mantenido la supresión virológica definida como un nivel confirmado de ácido ribonucleico (ARN) del VIH por debajo de 50 o el LLOQ (por debajo del límite de detección) utilizando el ensayo disponible localmente en el momento de la detección y durante al menos 12 semanas antes de la detección.
• Se recomienda que los participantes no hayan tenido ninguna infección oportunista que defina el SIDA en los últimos 12 meses.
• Los participantes que reciben TAR deben haber estado en un régimen estable, sin cambios en los medicamentos ni modificaciones de dosis, durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio (día 1) y aceptar continuar el TAR durante todo el estudio.

• El régimen de TAR combinado no debe contener ningún medicamento antirretroviral que interactúe con inhibidores/inductores/sustratos de CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- sustratos-inhibidores-e-inductores)

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL (recopilado dentro de los 10 días anteriores al inicio del estudio)
  • Plaquetas ≥ 100 000/μL (recolectadas dentro de los 10 días anteriores al inicio del estudio)
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (recogida dentro de los 10 días anteriores al inicio del estudio). Se deben cumplir los criterios sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrados de glóbulos rojos (pRBC) en las últimas 2 semanas.
  • Creatinina ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede utilizar en lugar de creatinina o aclaramiento de creatinina [CrCl]) ≥ 30 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 × LSN institucional (recopilado dentro de los 10 días anteriores al inicio del estudio)

• El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 × LSN (recopilados dentro de los 10 días anteriores al inicio del estudio)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN para participantes con metástasis hepáticas) (recolectada dentro de los 10 días anteriores al inicio del estudio)
  • Relación internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. (recogido dentro de los 10 días anteriores al inicio del estudio)

Criterios de exclusión:

• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 )
• Ha recibido histerectomía previa. (Se permite linfadenectomía previa)
• Ha recibido terapia anticancerígena sistémica previa, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la asignación.
• Ha recibido radioterapia previa para el cáncer de cuello uterino.
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
• Ha recibido un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la intervención del estudio.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Malignidad adicional conocida que está progresando o que ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel o carcinoma in situ, excluido el carcinoma in situ de vejiga, que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa. No se excluyen los participantes con cáncer de próstata en etapa temprana de bajo riesgo (T1-T2a, puntuación de Gleason ≤ 6 y antígeno prostático específico (PSA) <10 ng/mL), ya sea tratados con intención definitiva o no tratados en vigilancia activa con enfermedad estable.
• Tiene meningitis carcinomatosa activa conocida. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio
• Tiene hipersensibilidad grave (≥ grado 3) al pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años, excepto terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos)
• Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Antecedentes de hepatitis B (definida como HBsAg reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC detectable [cualitativo]).

Nota: No se requieren pruebas de hepatitis B o C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

• No se ha recuperado adecuadamente de una cirugía mayor o tiene complicaciones quirúrgicas continuas.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para usted. el participante a participar, en opinión del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
• Participantes infectados por VIH con antecedentes de sarcoma de Kaposi y/o enfermedad de Castleman multicéntrica