Дистанционная лучевая терапия и брахитерапия с химиотерапией и иммунотерапией для лечения рака шейки матки IVB стадии

Критерии включения:

• В это исследование будут включены участники, которым на день подписания информированного согласия исполнилось не менее 18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом рака шейки матки стадии IVB.
• Пациенты с аденокарциномой IVB стадии, аденосквамозной карциномой или плоскоклеточным раком шейки матки, которые еще не получали системную химиотерапию или лучевую терапию.
• Участники, у которых наблюдались нежелательные явления (НЯ) из-за предыдущего противоракового лечения, должны были выздороветь до степени ≤ 1 или исходного уровня. К участию допускаются участники с НЯ, связанными с эндокринной системой и получающие адекватное заместительное гормональное лечение, или участники с нейропатией ≤ 2 степени.
• Участник предоставляет письменное информированное согласие на участие в исследовании.
• Иметь измеримое заболевание на основании Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
• Был предоставлен архивный образец опухолевой ткани или вновь полученная [коровая, инцизионная или эксцизионная] биопсия опухолевого поражения, ранее не подвергавшегося облучению. Фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биопсии предпочтительнее архивных тканей.
• Пациенты должны иметь статус PD-L1, показатель CPS более 1. Статус PD-L1 будет определяться в соответствии с институциональными стандартами с помощью теста, одобренного Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), иммуногистохимического теста Dako PD-L1 (IHC) 22C3 pharmDx с комбинированным набором интерпретация положительного балла (CPS)
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого вмешательства.
• Участники с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию вирусом гепатита B (HBV) в течение как минимум 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку HBV до рандомизации.

Примечание. Участники должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследования и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследования.

Скрининговые тесты на гепатит В не требуются, за исключением случаев, когда:

• Известная история инфекции HBV

• По решению местного органа здравоохранения

  • Участники с историей заражения вирусом гепатита С (ВГС) имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге.

Примечание. Участники должны пройти лечебную противовирусную терапию как минимум за 4 недели до рандомизации. Скрининговые тесты на гепатит С не требуются, за исключением случаев, когда:

• Известная история заражения ВГС

• По решению местного органа здравоохранения

  • ВИЧ-инфицированные участники должны иметь хорошо контролируемый ВИЧ-инфекцию на антиретровирусной терапии (АРТ), определяемой как:
• Участники, получающие АРТ, должны иметь количество CD4+ Т-клеток ≥ 350 клеток/мм^3 на момент скрининга.
• Участники, получающие АРТ, должны достичь и поддерживать вирусологическую супрессию, определяемую как подтвержденный уровень ВИЧ-рибонуклеиновой кислоты (РНК) ниже 50 или LLOQ (ниже предела обнаружения) с использованием местного доступного анализа на момент скрининга и в течение как минимум 12 недель до скрининга.
• Рекомендуется, чтобы у участников не было никаких СПИД-индикаторных оппортунистических инфекций в течение последних 12 месяцев.
• Участники, получающие АРТ, должны были принимать стабильный режим без изменений в лекарствах или модификации дозы в течение как минимум 4 недель до включения в исследование (день 1) и согласиться продолжать АРТ на протяжении всего исследования.

• Схема комбинированной АРТ не должна содержать никаких антиретровирусных препаратов, которые взаимодействуют с ингибиторами/индукторами/субстратами CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- субстраты-ингибиторы-индукторы)

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл (собрано в течение 10 дней до начала исследования)
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл (собраны в течение 10 дней до начала исследования)
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л (собран в течение 10 дней до начала исследования). Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитов (pRBC) в течение последних 2 недель.
  • Креатинин ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) ≥ 30 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 × институциональный ВГН (собран в течение 10 дней до начала исследования)

• Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.

  • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН (собран в течение 10 дней до начала исследования)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пировиноградная трансаминаза [SGPT]) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН для участников с метастазами в печени) (собрано в течение 10 дней до этого) к началу обучения)
  • Международное нормализованное соотношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, за исключением случаев, когда участник получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов. (собирается в течение 10 дней до начала обучения)

Критерии исключения:

• Ранее получал терапию агентом анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX 40, CD137). )
• Ранее получила гистерэктомию. (Разрешена предварительная лимфаденэктомия)
• Ранее получал системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель до назначения.
• Ранее получал лучевую терапию по поводу рака шейки матки.
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Разрешено введение убитых вакцин.
• Получил исследуемый агент или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до введения исследуемого вмешательства.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозе, превышающей 10 мг ежедневно эквивалента преднизона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Не исключаются участники с базальноклеточной карциномой кожи, плоскоклеточным раком кожи или карциномой in situ, за исключением карциномы in situ мочевого пузыря, которые прошли потенциально излечивающую терапию. Не исключаются участники с ранним раком предстательной железы низкого риска (T1-T2a, показатель Глисона ≤ 6 и специфический антиген простаты (ПСА) < 10 нг/мл), получавшие лечение с окончательным намерением или не получавшие лечения в рамках активного наблюдения со стабильным заболеванием.
• Известен активный карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, т. е. без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна проводиться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не нуждаются в лечении стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥ 3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет, за исключением заместительной терапии (например, тироксина, инсулина или физиологических кортикостероидов).
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, потребовавшее приема стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• История заражения гепатитом B (определяемым как HBsAg-реактивный) или известным активным вирусом гепатита C (определяемым как обнаруживаемая РНК HCV [качественный]).

Примечание. Тестирование на гепатит B или C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.

• Не восстановился должным образом после серьезной операции или имеет продолжающиеся хирургические осложнения.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника на протяжении всего исследования, так что это не отвечает интересам участник участвовать, по мнению лечащего исследователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями исследования.
• Беремена, кормит грудью или ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 120 дней после приема последней дозы исследуемого лечения.
• Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
• ВИЧ-инфицированные участники с историей саркомы Капоши и/или мультицентрической болезни Кастлемана.