Radioterapia wiązkami zewnętrznymi i brachyterapia z chemioterapią i immunoterapią w leczeniu raka szyjki macicy w stadium IVB

Kryteria włączenia:

• Do badania zostaną włączone uczestniczki, które w dniu podpisania świadomej zgody ukończą 18 lat i posiadają histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka szyjki macicy w stopniu IVB
• Pacjentki z gruczolakorakiem w stopniu IVB, rakiem gruczołowo-płaskonabłonkowym lub rakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy, które nie były jeszcze leczone ogólnoustrojową chemioterapią lub radioterapią
• Uczestnicy, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane (AE) w wyniku wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, musieli powrócić do stopnia ≤ 1 lub poziomu wyjściowego. Kwalifikują się uczestnicy z AE związanymi z funkcjonowaniem układu hormonalnego, którzy są odpowiednio leczeni hormonalną substytucją lub uczestnicy z neuropatią ≤ 2. stopnia
• Uczestnik wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu
• Mają mierzalną chorobę w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromienianym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano w nich progresję
• Dostarczono archiwalną próbkę tkanki nowotworowej lub nowo uzyskaną biopsję [rdzeniową, nacinającą lub wycinającą] zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniana. Zamiast szkiełek preferowane są bloki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Preferowane są nowo uzyskane biopsje, a nie archiwizowane tkanki
• Pacjenci muszą mieć status PD-L1, wynik CPS powyżej 1. Status PD-L1 zostanie określony zgodnie ze standardami instytucjonalnymi za pomocą testu zatwierdzonego przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), zestawu immunohistochemicznego Dako PD-L1 (IHC) 22C3 pharmDx z połączonymi interpretacja wyniku pozytywnego (CPS).
• Posiadać status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej
• Uczestnicy, którzy mają antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) przez co najmniej 4 tygodnie i przed randomizacją mają niewykrywalne miano wirusa HBV.

Uwaga: Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały okres trwania badania i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu interwencji w ramach badania.

Badania przesiewowe na wirusowe zapalenie wątroby typu B nie są wymagane, chyba że:

• Znana historia zakażenia HBV

• Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia

  • Do badania kwalifikują się uczestnicy, którzy przebyli zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), jeśli wiremia HCV jest niewykrywalna podczas badania przesiewowego.

Uwaga: Uczestnicy muszą ukończyć leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją. Badania przesiewowe na wirusowe zapalenie wątroby typu C nie są wymagane, chyba że:

• Znana historia zakażenia HCV

• Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia

  • Uczestnicy zakażeni wirusem HIV muszą mieć dobrze kontrolowany wirus HIV w trakcie leczenia przeciwretrowirusowego (ART), zdefiniowanego jako:
• Uczestnicy ART muszą mieć w momencie badania przesiewowego liczbę limfocytów T CD4+ ≥ 350 komórek/mm^3
• Uczestnicy terapii ART muszą osiągnąć i utrzymać supresję wirusologiczną zdefiniowaną jako potwierdzony poziom kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa HIV poniżej 50 lub LLOQ (poniżej granicy wykrywalności) przy użyciu lokalnie dostępnego testu w momencie badania przesiewowego i przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem
• Zaleca się, aby w ciągu ostatnich 12 miesięcy uczestnicy nie mieli żadnych infekcji oportunistycznych wskazujących na AIDS.
• Uczestnicy terapii ART musieli stosować stały schemat leczenia, bez zmian leków i modyfikacji dawki, przez co najmniej 4 tygodnie przed przystąpieniem do badania (dzień 1) i wyrazić zgodę na kontynuację ART przez cały okres badania

• Skojarzony schemat ART nie może zawierać żadnych leków przeciwretrowirusowych wchodzących w interakcję z inhibitorami/induktorami/substratami CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substraty-inhibitory-i-induktory)

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/µl (zebrana w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badania)
  • Płytki krwi ≥ 100 000/µL (pobrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badania)
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l (pobrana w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badania). Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratów krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni
  • Kreatynina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl] można również zastosować współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR]) ≥ 30 ml/min dla uczestnika z poziomem kreatyniny > 1,5 × ULN instytucji (zebrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badania)

• Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardami obowiązującymi w danej placówce

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN w przypadku uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 × GGN (zebrany w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badania)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa [SGPT]) ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 × GGN w przypadku uczestników z przerzutami do wątroby) (pobrane w ciągu 10 dni wcześniej do rozpoczęcia studiów)
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej (aPTT) ≤ 1,5 × GGN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej (aPTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów (zebrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badania)

Kryteria wykluczenia:

• Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty PD L2 albo środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 )
• Przeszedł wcześniej histerektomię. (Dozwolona wcześniejsza limfadenektomia)
• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym badanymi lekami, w ciągu 4 tygodni od /przydziału
• Otrzymała wcześniej radioterapię z powodu raka szyjki macicy
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Dopuszczalne jest podawanie martwych szczepionek
• Otrzymał badany środek lub użył badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem interwencji badawczej
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ, z wyjątkiem raka in situ pęcherza moczowego, którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, nie są wykluczeni. Nie wyklucza się uczestników z rakiem prostaty we wczesnym stadium niskiego ryzyka (T1-T2a, wynik w skali Gleasona ≤ 6 i antygen specyficzny dla prostaty (PSA) < 10 ng/ml), leczonych z ostatecznym zamiarem lub nieleczonych w ramach aktywnego nadzoru ze stabilną chorobą
• Zna aktywne rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. W badaniu mogą brać udział uczestnicy, u których wcześniej leczono przerzuty do mózgu, pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. nie wykazują oznak progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtarzanych badaniach obrazowych (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas selekcji do badania), są stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia steroidami w przypadku co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji
• Występuje ciężka nadwrażliwość (≥ stopnia 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Czy ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem terapii zastępczej (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologicznym kortykosteroidem)
• Czy u pacjenta w przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc wymagające stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Historia zapalenia wątroby typu B (określanego jako reaktywne w stosunku do HBsAg) lub znanego aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (określanego jako wykrywalny RNA HCV [jakościowo]).

Uwaga: Test na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C nie jest wymagany, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia

• Nie powrócił do odpowiedniej formy po poważnej operacji lub występują u niej powikłania chirurgiczne
• Czy w przeszłości lub aktualne dowody wskazywały na jakikolwiek stan, terapię, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych lub inne okoliczności, które mogłyby zniekształcić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania w takim stopniu, że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika do udziału, w opinii badacza prowadzącego
• Zna zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania
• Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej aż do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego
• Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu litego
• Uczestnicy zakażeni wirusem HIV, z mięsakiem Kaposiego i/lub wieloogniskową chorobą Castlemana w wywiadzie