Externe Strahlentherapie und Brachytherapie mit Chemotherapie und Immuntherapie zur Behandlung von Gebärmutterhalskrebs im Stadium IVB

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose von Gebärmutterhalskrebs im Stadium IVB haben, werden in diese Studie aufgenommen
• Patienten mit Adenokarzinom, adenosquamösem Karzinom oder Plattenepithelkarzinom des Gebärmutterhalses im Stadium IVB, das noch nicht mit systemischer Chemotherapie oder Strahlentherapie behandelt wurde
• Teilnehmer, bei denen aufgrund früherer Krebstherapien unerwünschte Ereignisse (UE) auftreten, müssen sich auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit endokrinbedingten Nebenwirkungen, die ausreichend mit Hormonersatz behandelt werden, oder Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2
• Der Teilnehmer gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab
• Sie haben eine messbare Erkrankung basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde
• Es wurde eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu gewonnene [Kern-, Inzisions- oder Exzisionsbiopsie] einer Tumorläsion bereitgestellt, die zuvor nicht bestrahlt wurde. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden gegenüber Objektträgern bevorzugt. Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen
• Die Patienten müssen einen PD-L1-Status und einen CPS-Score von über 1 haben. Der PD-L1-Status wird gemäß den institutionellen Standards über den von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Test, das Dako PD-L1 Immunhistochemistry (IHC) 22C3 pharmDx-Kit mit kombiniertem Test bestimmt Interpretation des positiven Scores (CPS).
• Sie müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben. Die Bewertung des ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden
• Teilnehmer, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale Therapie mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) erhalten haben und vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.

Hinweis: Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention weiterhin eine antivirale Therapie erhalten und nach Abschluss der Studienintervention die örtlichen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie befolgen.

Hepatitis-B-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

• Bekannte Vorgeschichte einer HBV-Infektion

• Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

  • Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.

Hinweis: Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben. Hepatitis-C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

• Bekannte Vorgeschichte einer HCV-Infektion

• Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

  • HIV-infizierte Teilnehmer müssen HIV unter antiretroviraler Behandlung (ART) gut unter Kontrolle haben, definiert als:
• Teilnehmer an ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine CD4+-T-Zellzahl von ≥ 350 Zellen/mm^3 haben
• Teilnehmer an ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen vor dem Screening eine virologische Suppression erreicht und aufrechterhalten haben, definiert als bestätigter HIV-Ribonukleinsäure (RNA)-Spiegel unter 50 oder den LLOQ (unter der Nachweisgrenze) unter Verwendung des lokal verfügbaren Tests
• Es wird darauf hingewiesen, dass die Teilnehmer in den letzten 12 Monaten keine AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen hatten.
• Teilnehmer, die eine ART erhalten, müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn (Tag 1) eine stabile Therapie ohne Medikamenten- oder Dosisanpassung erhalten haben und sich bereit erklären, die ART während der gesamten Studie fortzusetzen

• Das kombinierte ART-Regime darf keine antiretroviralen Medikamente enthalten, die mit CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren/Substraten interagieren (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- Substrate-Inhibitoren-und-Induktoren)

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL (gesammelt innerhalb von 10 Tagen vor Studienbeginn)
  • Blutplättchen ≥ 100.000/µL (gesammelt innerhalb von 10 Tagen vor Studienbeginn)
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l (innerhalb von 10 Tagen vor Studienbeginn erhoben). Die Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein
  • Kreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininwerten > 1,5 × institutionelle ULN (erhoben innerhalb von 10 Tagen vor Studienbeginn)

• Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN (innerhalb von 10 Tagen vor Studienbeginn erhoben)
  • Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) (innerhalb von 10 Tagen zuvor gesammelt). bis zum Studienbeginn)
  • Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt (erhoben innerhalb von 10 Tagen vor Studienbeginn)

Ausschlusskriterien:

• Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137). )
• Wurde zuvor einer Hysterektomie unterzogen. (Vorherige Lymphadenektomie zulässig)
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Zuteilung zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten erhalten
• Hat zuvor eine Strahlentherapie gegen Gebärmutterhalskrebs erhalten
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Durchführung der Studienintervention ein Prüfpräparat erhalten oder ein Prüfgerät verwendet
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erforderte. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen. Teilnehmer mit Prostatakrebs im Frühstadium mit geringem Risiko (T1-T2a, Gleason-Score ≤ 6 und Prostata-spezifisches Antigen (PSA) < 10 ng/ml), die entweder mit definitiver Absicht behandelt oder in der aktiven Überwachung mit stabiler Erkrankung unbehandelt sind, sind nicht ausgeschlossen
• Hatte eine aktive karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung aufweisen (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil sind und keine Steroidbehandlung erforderlich ist mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung mit Ausnahme einer Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide) erforderte
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als HBsAg-reaktiv) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als nachweisbare HCV-RNA [qualitativ]).

Hinweis: Ein Test auf Hepatitis B oder C ist nicht erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

• Hat sich von einer größeren Operation nicht ausreichend erholt oder hat anhaltende chirurgische Komplikationen
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder einen anderen Umstand, der die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte, so dass dies nicht im besten Interesse von ist Der Teilnehmer muss nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen
• Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation
• HIV-infizierte Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Kaposi-Sarkom und/oder multizentrischer Castleman-Krankheit