Ekstern strålebehandling og brakyterapi med kjemoterapi og immunterapi for behandling av stadium IVB livmorhalskreft

Inkluderingskriterier:

• Deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av stadium IVB livmorhalskreft vil bli registrert i denne studien
• Pasienter med stadium IVB adenokarsinom, adenosquamous karsinom eller plateepitelkarsinom i livmorhalsen som ennå ikke er behandlet med systemisk kjemoterapi eller strålebehandling
• Deltakere som har uønskede hendelser (AE) på grunn av tidligere kreftbehandlinger, må ha kommet seg til ≤ grad 1 eller baseline. Deltakere med endokrin-relaterte bivirkninger som er tilstrekkelig behandlet med hormonerstatning eller deltakere som har ≤ grad 2 nevropati er kvalifisert
• Deltakeren gir skriftlig informert samtykke til forsøket
• Ha målbar sykdom basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner
• Arkivert tumorvevsprøve eller nylig innhentet [kjerne-, incisional- eller excisional]-biopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålet. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass. Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev
• Pasienter må ha PD-L1-status, CPS-score på over 1. PD-L1-status vil bli bestemt i henhold til institusjonelle standarder via Food and Drug Administration (FDA)-godkjent test, Dako PD-L1 immunhistokjemi (IHC) 22C3 pharmDx-sett med kombinert positiv score (CPS) tolkning
• Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon
• Deltakere som er hepatitt B-overflateantigen (HBsAg)-positive er kvalifisert hvis de har mottatt hepatitt B-virus (HBV) antiviral behandling i minst 4 uker, og har en upåviselig HBV-viral belastning før randomisering.

Merk: Deltakerne bør forbli på antiviral terapi under studieintervensjonen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi etter fullføring av studieintervensjonen.

Hepatitt B-screeningstester er ikke nødvendig med mindre:

• Kjent historie med HBV-infeksjon

• Som pålagt av lokale helsemyndigheter

  • Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon er kvalifisert dersom HCV-virusmengden ikke kan påvises ved screening.

Merk: Deltakerne må ha fullført kurativ antiviral terapi minst 4 uker før randomisering. Hepatitt C screening tester er ikke nødvendig med mindre:

• Kjent historie med HCV-infeksjon

• Som pålagt av lokale helsemyndigheter

  • HIV-infiserte deltakere må ha godt kontrollert HIV på antiretroviral behandling (ART), definert som:
• Deltakere på ART må ha et CD4+ T-celletall ≥ 350 celler/mm^3 på tidspunktet for screening
• Deltakere på ART må ha oppnådd og opprettholdt virologisk undertrykkelse definert som bekreftet HIV-ribonukleinsyre (RNA) nivå under 50 eller LLOQ (under deteksjonsgrensen) ved bruk av den lokalt tilgjengelige analysen på tidspunktet for screening og i minst 12 uker før screening
• Det anbefales at deltakerne ikke må ha hatt noen AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner i løpet av de siste 12 månedene.
• Deltakere på ART må ha vært på et stabilt regime, uten endringer i medikamenter eller doseendring, i minst 4 uker før studiestart (dag 1) og samtykke i å fortsette ART gjennom hele studien

• Kombinasjons-ART-kuren må ikke inneholde antiretrovirale medisiner som interagerer med CYP3A4-hemmere/inducere/substrater (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substrat-hemmere-og-induktorer)

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µL (samlet innen 10 dager før studiestart)
  • Blodplater ≥ 100 000/µL (samlet innen 10 dager før studiestart)
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (samlet innen 10 dager før studiestart). Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene
  • Kreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) ≥ 30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer > 1,5 × institusjonell ULN (samlet innen 10 dager før studiestart)

• Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 × ULN (samlet inn innen 10 dager før studiestart)
  • Aspartataminotransferase (AST)(serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruevintransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for deltakere med levermetastaser tidligere) (samlet inn i løpet av 10 dager) til studiestart)
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (samlet innen 10 dager før studiestart)

Ekskluderingskriterier:

• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 )
• Har tidligere fått hysterektomi. (Tidligere lymfadenektomi tillatt)
• Har mottatt tidligere systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker til/tildeling
• Har tidligere fått strålebehandling for livmorhalskreft
• Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Administrering av drepte vaksiner er tillatt
• Har mottatt et undersøkelsesmiddel eller har brukt et undersøkelsesutstyr innen 4 uker før administrasjon av studieintervensjon
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller carcinoma in situ, unntatt carcinoma in situ i blæren, som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert. Deltakere med lavrisiko prostatakreft i tidlig stadium (T1-T2a, Gleason-score ≤ 6 og prostataspesifikt antigen (PSA) < 10 ng/mL) enten behandlet med endelig hensikt eller ubehandlet i aktiv overvåking med stabil sykdom, er ikke ekskludert
• Har kjent aktiv karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt bildediagnostikk bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studieintervensjon
• Har alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene unntatt erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)
• Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Anamnese med hepatitt B (definert som HBsAg-reaktiv) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som påvisbar HCV RNA [kvalitativ]) infeksjon.

Merk: Testing for hepatitt B eller C er ikke nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter

• Har ikke kommet seg tilstrekkelig etter større operasjon eller har pågående kirurgiske komplikasjoner
• Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller andre omstendigheter som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er til beste for deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon
• HIV-infiserte deltakere med en historie med Kaposis sarkom og/eller multisentrisk Castlemans sykdom