Extern strålbehandling och brachyterapi med kemoterapi och immunterapi för behandling av stadium IVB livmoderhalscancer

Inklusionskriterier:

• Deltagare som är minst 18 år gamla på dagen för undertecknande av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av stadium IVB livmoderhalscancer kommer att inkluderas i denna studie
• Patienter med stadium IVB adenokarcinom, adenosquamous carcinom eller skivepitelcancer i livmoderhalsen som ännu inte har behandlats med systemisk kemoterapi eller strålbehandling
• Deltagare som har biverkningar (AE) på grund av tidigare anticancerterapier måste ha återhämtat sig till ≤ grad 1 eller baseline. Deltagare med endokrina relaterade biverkningar som behandlas adekvat med hormonersättning eller deltagare som har ≤ grad 2 neuropati är berättigade
• Deltagaren ger skriftligt informerat samtycke till prövningen
• Har mätbar sjukdom baserat på responsevalueringskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner
• Arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen biopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats har tillhandahållits. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas. Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad
• Patienter måste ha PD-L1-status, CPS-poäng över 1. PD-L1-status kommer att bestämmas enligt institutionella standarder via Food and Drug Administration (FDA)-godkända test, Dako PD-L1 immunohistochemistry (IHC) 22C3 pharmDx kit med kombinerat positiva poäng (CPS) tolkning
• Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före den första dosen av studieintervention
• Deltagare som är positiva för hepatit B-ytantigen (HBsAg) är berättigade om de har fått hepatit B-virus (HBV) antiviral behandling i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-virusmängd före randomisering.

Obs: Deltagarna bör fortsätta med antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV antiviral terapi efter avslutad studieintervention.

Hepatit B-screeningtest krävs inte om inte:

• Känd historia av HBV-infektion

• Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten

  • Deltagare med en historia av infektion med hepatit C-virus (HCV) är berättigade om HCV-virusmängden inte kan upptäckas vid screening.

Obs: Deltagarna måste ha avslutat kurativ antiviral behandling minst 4 veckor före randomisering. Hepatit C-screeningtest krävs inte om inte:

• Känd historia av HCV-infektion

• Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten

  • HIV-infekterade deltagare måste ha välkontrollerad HIV på antiretroviral behandling (ART), definierad som:
• Deltagare på ART måste ha ett CD4+ T-cellantal ≥ 350 celler/mm^3 vid tidpunkten för screening
• Deltagare på ART måste ha uppnått och bibehållit virologisk suppression definierad som bekräftad HIV-ribonukleinsyra (RNA) nivå under 50 eller LLOQ (under detektionsgränsen) med hjälp av den lokalt tillgängliga analysen vid tidpunkten för screening och i minst 12 veckor före screening
• Det rekommenderas att deltagarna inte får ha haft några AIDS-definierande opportunistiska infektioner under de senaste 12 månaderna.
• Deltagare på ART måste ha varit på en stabil regim, utan förändringar i läkemedel eller dosändringar, i minst 4 veckor innan studiestart (dag 1) och samtycka till att fortsätta ART under hela studien

• Kombinationsregimen ART får inte innehålla några antiretrovirala läkemedel som interagerar med CYP3A4-hämmare/inducerare/substrat (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substrat-inhibitorer-och-inducerare)

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/µL (uppsamlat inom 10 dagar före studiestart)
  • Trombocyter ≥ 100 000/µL (uppsamlade inom 10 dagar före studiestart)
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (uppsamlat inom 10 dagar före studiestart). Kriterierna måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna
  • Kreatinin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) ≥ 30 mL/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 × institutionell ULN (samlas in inom 10 dagar före studiestart)

• Kreatininclearance (CrCl) ska beräknas per institutionell standard

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 × ULN (insamlat inom 10 dagar före studiestart)
  • Aspartataminotransferas (AST)(serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN för deltagare med levermetastaser tidigare) (insamlade inom 10 dagar) till studiestart)
  • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia (samlas inom 10 dagar före studiestart)

Uteslutningskriterier:

• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) )
• Har tidigare fått hysterektomi. (Tidigare lymfadenektomi tillåten)
• Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor till/tilldelning
• Har tidigare fått strålbehandling för livmoderhalscancer
• Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention. Administrering av dödade vacciner är tillåten
• Har fått ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före administrering av studieintervention
• Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller carcinom in situ, exklusive carcinom in situ i urinblåsan, som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna. Deltagare med lågrisk prostatacancer i tidigt stadium (T1-T2a, Gleason-poäng ≤ 6 och prostataspecifikt antigen (PSA) < 10 ng/ml) som antingen behandlats med definitiv avsikt eller obehandlat i aktiv övervakning med stabil sjukdom är inte uteslutna
• Har känd aktiv karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studieintervention
• Har allvarlig överkänslighet (≥ grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren förutom ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Historik av hepatit B (definierad som HBsAg-reaktiv) eller känt aktivt hepatit C-virus (definierat som detekterbar HCV RNA [kvalitativ]) infektion.

Obs: Testning för hepatit B eller C krävs inte såvida det inte beordrats av lokala hälsomyndigheter

• Har inte återhämtat sig tillräckligt efter en större operation eller har pågående kirurgiska komplikationer
• Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i bästa intresse för deltagaren att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, från och med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation
• HIV-infekterade deltagare med en historia av Kaposis sarkom och/eller multicentrisk Castlemans sjukdom