Inhibitory imunitního kontrolního bodu pro zachování orgánů u nemetastatických dMMR/MSI-H karcinomů žaludku nebo tlustého střeva

Kritéria zahrnutí:

• Subjekty jsou schopny porozumět formuláři informovaného souhlasu a dobrovolně formulář informovaného souhlasu podepsat.
• Subjekty jsou v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let, bez omezení pohlaví.
• Histologicky potvrzený karcinom žaludku nebo karcinom tlustého střeva, bez vzdálené metastázy na základě CR nebo MR.
• Stav výkonu ECOG 0-2.
• dMMR potvrzeno imunohistochemicky nebo MSI-H potvrzeno PCR a NGS. Pokud stav MSI a stav MMR nebyly konzistentní, měli by určit zkoušející, zda tohoto pacienta zařadit. Pacienti s heterogenitou MMR v nádorech nemohli být zařazeni.
• Pacienti, kteří se chystají podstoupit nebo dostávají 24 týdnů monoterapii protilátek PD1/PDL1 a neprošli prvním hodnocením účinnosti.
• K dispozici jsou archivované vzorky nádorové tkáně nebo čerstvě získané vzorky nádorové tkáně.
• Ženy ve fertilním věku nebo muži s partnerkami ve fertilním věku souhlasí s používáním vysoce účinné antikoncepce od 7 dnů před první dávkou do 120 dnů po poslední dávce. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou.
• Subjekty mají schopnost a ochotu dodržovat návštěvy protokolu studie, plán léčby, laboratorní testy a další postupy související se studií.
• Pro pacienty, kteří se chystají dostat kombinaci Sintilimabu, IBI310 a Lenvatinibu. subjekty by měly mít dobrou orgánovou funkci během prvních 7 dnů od počátečního dávkování: HGB ≥ 80 g/l, NEU ≥ 1,0*10^9/l, PLT ≥ 75*10^9/l, Cr≤1,5×ULN nebo CrCl≥50 ml /min（Cockcroft-Gaultova metoda), TBiL ≤ 1,5×ULN, ALT a AST ≤3×ULN; bílkovina v moči <2+; pokud bílkovina v moči ≥ 2+, množství bílkovin v moči za 24 hodin <2g; INR, APTT, PT ≤ 1,5 × ULN

Kritéria vyloučení:

• Vzdálené metastázy;
• Předchozí léčba včetně blokády CTLA4;
• Subjekty s intersticiální plicní chorobou nebo neinfekční pneumonií v anamnéze vyžadující perorální nebo intravenózní léčbu kortikosteroidy.
• Subjekty s aktivními autoimunitními onemocněními vyžadujícími systémovou léčbu před zahájením studie nebo subjekty, u kterých se předpokládá riziko recidivy nebo plánovaná léčba autoimunitních onemocnění, jak posoudil zkoušející. Kromě těchto stavů: a) kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, alopecie, psoriáza nebo ekzém); b) hypotyreóza způsobená autoimunitní tyreoiditidou, vyžadující stabilní dávky hormonální substituční terapie; c) diabetes typu 1 vyžadující stabilní dávky inzulínové substituční terapie; d) dětské astma plně vyléčené bez nutnosti intervence v dospělosti; e) vyšetřovatel usoudí, že bez vnějších spouštěcích faktorů nedojde k recidivě onemocnění.
• Subjekty s anamnézou jiných maligních nádorů během 5 let, s výjimkou vyléčeného kožního spinocelulárního karcinomu, bazaliomu, neinvazivního karcinomu močového měchýře, lokalizovaného nízkorizikového karcinomu prostaty (definovaného jako stadium ≤T2a, Gleasonovo skóre ≤6 a prostaty- specifický antigen (PSA) ≤10 ng/ml (pokud je naměřen) u pacientů, kteří podstoupili kurativní léčbu a nemají žádnou biochemickou recidivu prostatického specifického antigenu (PSA), in situ karcinom děložního čípku/prsu nebo Lynchův syndrom.
• Subjekty s nekontrolovanými komorbiditami, včetně, aniž by byl výčet omezující: a) aktivní infekce HBV nebo HCV; b) subjekty, které jsou HBsAg pozitivní a/nebo HCV protilátky pozitivní během screeningu, musí podstoupit testování HBV DNA a/nebo HCV RNA. Mohou být zapsáni pouze jedinci s HBV DNA ≤ 500 IU/ml (nebo ≤ 2 000 kopií/ml) a/nebo HCV RNA negativní; Monitorování HBV DNA bude na uvážení zkoušejícího na základě stavu subjektu během studie; c) známá infekce HIV nebo historie AIDS; d) aktivní tuberkulóza; e) nekontrolovaná hypertenze (klidový krevní tlak ≥160/100 mmHg), symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA II-IV), nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců nebo přítomnost prodloužení QTc nebo riziko arytmie (výchozí QTc > 470 ms <korekce metodou Fridericia>, refrakterní hypokalémie, syndrom dlouhého QT intervalu, fibrilace síní s klidovou srdeční frekvencí > 100 tepů za minutu nebo těžké chlopenní onemocnění); f) aktivní krvácení, které nelze po lékařském ošetření zastavit.
• Alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů v anamnéze.
• Alergické reakce, reakce z přecitlivělosti nebo nesnášenlivost protilátek v anamnéze (např. závažné alergické reakce, imunitně zprostředkovaná hepatotoxicita, imunitně zprostředkovaná trombocytopenie nebo anémie).
• Březí a/nebo kojící samice.
• U pacientů, kteří se chystají dostat kombinaci Sintilimabu, IBI310 a Lenvatinibu: a) Jedinci s anamnézou gastrointestinální perforace nebo píštěle během 6 měsíců před první dávkou. Pokud byla perforace nebo píštěl ošetřena resekcí nebo reparací a vyšetřovatel usoudí, že se nemoc uzdravila nebo zlepšila, je zařazení povoleno. b) Subjekty, které podstoupily větší chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou (např. velký abdominální nebo hrudní chirurgický zákrok; s výjimkou drenáže, diagnostické punkce nebo náhrady periferního cévního přístupu). c) Subjekty, které vyžadují systémové kortikosteroidy (≥10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo imunosupresivní terapii po nepřetržité 7denní období během 14 dnů před první dávkou. Jsou povoleny inhalační nebo lokálně aplikované steroidy a fyziologické substituční dávky steroidů z důvodu adrenální insuficience. Krátkodobé (≤7 dní) kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo léčbu neautoimunitních onemocnění (např. opožděná hypersenzitivní reakce způsobená expozicí alergenům) jsou povoleny. d) Toxicita z předchozí protinádorové léčby se nezhoršila na stupeň ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) nebo výchozí hodnotu, s výjimkou alopecie, pigmentace kůže (povolené na jakékoli úrovni) a imunitních nežádoucích reakcí vyžadujících fyziologickou náhradu (např. hypotyreóza, hypopituitarismus, diabetes 1. typu).