Immune Checkpoint-hemmere for organkonservering ved ikke-metastaserende dMMR/MSI-H gastrisk eller tykktarmskreft

Inkluderingskriterier:

• Forsøkspersonene er i stand til å forstå skjemaet for informert samtykke, og frivillig signere skjemaet for informert samtykke.
• Forsøkspersonene er ≥18 år på dagen de signerer skjemaet for informert samtykke, uten kjønnsbegrensninger.
• Histologisk bekreftet magekreft eller tykktarmskreft, uten fjernmetastaser basert på CR eller MR.
• ECOG-ytelsesstatus på 0-2.
• dMMR bekreftet av immunhistokjemi eller MSI-H bekreftet av PCR og NGS. Hvis MSI-status og MMR-status ikke var konsistente, bør etterforskerne bestemme om denne pasienten skal registreres. Pasienter med MMR-heterogenitet i svulster kunne ikke inkluderes.
• Pasienter som er i ferd med å motta eller får 24 uker med PD1/PDL1 antistoff monotearpi og ikke har fått den første effektvurderingen.
• Arkiverte tumorvevsprøver eller nyinnhentede tumorvevsprøver er tilgjengelige.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder eller mannlige forsøkspersoner med partnere i fertil alder samtykker i å bruke svært effektiv prevensjon fra 7 dager før første dose til 120 dager etter siste dose. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før første dose.
• Forsøkspersonene har evne og vilje til å overholde studieprotokollens besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studierelaterte prosedyrer.
• For pasienter som er i ferd med å få kombinasjon av Sintilimab, IBI310 og Lenvatinib. forsøkspersoner bør ha god organfunksjon innen de første 7 dagene etter initial dosering: HGB ≥ 80g/L, NEU ≥ 1,0*10^9/L, PLT ≥ 75*10^9/L, Cr≤1,5×ULN eller CrCl≥50mL /min (Cockcroft-Gault-metoden), TBiL ≤ 1,5×ULN, ALT og AST ≤3 ×ULN; urinprotein <2+; hvis urinprotein ≥ 2+, 24 timers urinproteinmengde <2g; INR, APTT, PT ≤ 1,5 ×ULN

Ekskluderingskriterier:

• Fjernmetastaser;
• Tidligere behandling inkludert CTLA4-blokade;
• Personer med interstitiell lungesykdom eller en historie med ikke-infeksiøs lungebetennelse som krever oral eller intravenøs kortikosteroidbehandling.
• Personer med aktive autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling før starten av studien eller de som vurderes å ha risiko for tilbakefall eller planlagt behandling for autoimmune sykdommer som vurdert av etterforskeren. Bortsett fra disse tilstandene: a) hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (f.eks. vitiligo, alopecia, psoriasis eller eksem); b) hypotyreose forårsaket av autoimmun tyreoiditt, som krever stabile doser av hormonerstatningsterapi; c) type 1 diabetes som krever stabile doser av insulinerstatningsterapi; d) astma hos barn løst helt uten behov for intervensjon i voksen alder; e) utrederen vurderer at sykdommen ikke vil få tilbakefall uten ytre utløsende faktorer.
• Personer med en historie med andre ondartede svulster innen 5 år, unntatt kurert plateepitelkarsinom i huden, basalcellekarsinom, ikke-invasivt blærekarsinom, lokalisert lavrisiko prostatakreft (definert som stadium ≤T2a, Gleason-score ≤6 og prostata- spesifikt antigen (PSA) ≤10 ng/ml (hvis målt) hos pasienter som har gjennomgått kurativ behandling og ikke har biokjemisk tilbakefall av prostataspesifikt antigen (PSA), in situ cervikal/brystkarsinom eller Lynch-syndrom.
• Personer med ukontrollerte komorbiditeter, inkludert men ikke begrenset til: a) aktiv HBV- eller HCV-infeksjon; b) forsøkspersoner som er HBsAg-positive og/eller HCV-antistoff-positive under screening, må gjennomgå HBV-DNA- og/eller HCV-RNA-testing. Kun personer med HBV-DNA ≤500 IE/ml (eller ≤2000 kopier/ml) og/eller HCV-RNA-negativ kan registreres; HBV DNA-overvåking vil være etter etterforskerens skjønn basert på forsøkspersonens tilstand under forsøket; c) kjent HIV-infeksjon eller AIDS-historie; d) aktiv tuberkulose; e) ukontrollert hypertensjon (hvilende blodtrykk ≥160/100 mmHg), symptomatisk kongestiv hjertesvikt (NYHA II-IV), ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 6 måneder, eller tilstedeværelse av QTc-forlengelse eller risiko for arytmi (baseline QTc > 470 msek <Fridericia-metodekorreksjon>, refraktær hypokalemi, langt QT-syndrom, atrieflimmer med hvilepuls >100 bpm eller alvorlig hjerteklaffsykdom); f) aktiv blødning som ikke kan kontrolleres etter medisinsk behandling.
• Anamnese med allogen benmarg eller organtransplantasjon.
• Tidligere allergiske reaksjoner, overfølsomhetsreaksjoner eller intoleranse mot antistoffmedisiner (f.eks. alvorlige allergiske reaksjoner, immunmediert levertoksisitet, immunmediert trombocytopeni eller anemi).
• Drektige og/eller ammende kvinner.
• For pasienter som er i ferd med å få kombinasjon av Sintilimab, IBI310 og Lenvatinib: a) Personer med en historie med gastrointestinal perforasjon eller fistel innen 6 måneder før første dose. Hvis perforasjonen eller fistelen har blitt behandlet med reseksjon eller reparasjon, og sykdommen vurderes å være gjenopprettet eller forbedret av etterforskeren, er registrering tillatt. b) Personer som har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager før den første dosen (f.eks. større abdominal- eller thoraxoperasjoner; unntatt drenering, diagnostisk punktering eller erstatning for perifer vaskulær tilgang). c) Personer som trenger systemiske kortikosteroider (≥10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller immunsuppressiv behandling i en sammenhengende 7-dagers periode innen 14 dager før første dose. Inhalerte eller lokalt påførte steroider og fysiologiske erstatningsdoser av steroider på grunn av binyrebarksvikt er tillatt. Kortvarige (≤7 dager) kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller behandling av ikke-autoimmune sykdommer (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av eksponering for allergener) er tillatt. d) Toksisitet fra tidligere antitumorbehandlinger har ikke kommet seg tilbake til grad ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) eller baseline, bortsett fra alopecia, hudpigmentering (tillatt på alle nivåer) og immunrelaterte bivirkninger som krever fysiologisk erstatning (f.eks. hypotyreose, hypopituitarisme, type 1 diabetes).