Inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych w celu zachowania narządów w przypadku raka żołądka lub jelita grubego bez przerzutów dMMR/MSI-H

Kryteria włączenia:

• Pacjenci są w stanie zrozumieć formularz świadomej zgody i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody.
• Uczestnicy badania w dniu podpisania formularza świadomej zgody mieli ukończone 18 lat, bez ograniczeń związanych z płcią.
• Histologicznie potwierdzony rak żołądka lub rak jelita grubego, bez przerzutów odległych na podstawie CR lub MR.
• Stan wydajności ECOG 0-2.
• dMMR potwierdzony immunohistochemią lub MSI-H potwierdzony metodą PCR i NGS. Jeśli status MSI i status MMR nie są spójne, o włączeniu tego pacjenta do badania powinni zdecydować badacze. Nie można było uwzględnić pacjentów z niejednorodnością MMR w nowotworach.
• Pacjenci, którzy mają otrzymać lub otrzymują monoterapię przeciwciałami PD1/PDL1 przez 24 tygodnie i nie przeszli pierwszej oceny skuteczności.
• Dostępne są zarchiwizowane próbki tkanki nowotworowej lub świeżo uzyskane próbki tkanki nowotworowej.
• Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni mający partnerów w wieku rozrodczym zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji od 7 dni przed pierwszą dawką do 120 dni po ostatniej dawce. U kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki.
• Uczestnicy mają możliwość i chęć przestrzegania wizyt przewidzianych w protokole badania, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur związanych z badaniem.
• Dla pacjentów, którzy mają wkrótce otrzymać kombinację Sintilimabu, IBI310 i Lenwatynibu. u pacjentów powinna występować dobra czynność narządów w ciągu pierwszych 7 dni od podania dawki początkowej: HGB ≥ 80 g/l, NEU ≥ 1,0*10^9/l, PLT ≥ 75*10^9/l, Cr≤1,5×ULN lub CrCl≥50mL /min (metoda Cockcrofta-Gaulta), TBiL ≤ 1,5×ULN, ALT i AST ≤3×ULN; białko w moczu <2+; jeśli białko w moczu ≥ 2+, dobowa ilość białka w moczu <2g; INR, APTT, PT ≤ 1,5 ×ULN

Kryteria wykluczenia:

• Odległe przerzuty;
• Wcześniejsze leczenie, w tym blokada CTLA4;
• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub niezakaźnym zapaleniem płuc w wywiadzie wymagającym doustnego lub dożylnego leczenia kortykosteroidami.
• Pacjenci z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego przed rozpoczęciem badania lub ci, u których istnieje ryzyko nawrotu lub planowane leczenie chorób autoimmunologicznych, według oceny badacza. Za wyjątkiem tych schorzeń: a) choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo nabyte, łysienie, łuszczyca, egzema); b) niedoczynność tarczycy spowodowana autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, wymagająca stałych dawek hormonalnej terapii zastępczej; c) cukrzyca typu 1 wymagająca stałych dawek insuliny w terapii zastępczej; d) astma dziecięca całkowicie ustąpiona, bez konieczności interwencji w wieku dorosłym; e) badacz oceni, że choroba nie nawróci bez zewnętrznych czynników wyzwalających.
• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 5 lat w wywiadzie wystąpiły inne nowotwory złośliwe, z wyłączeniem wyleczonego raka płaskonabłonkowego skóry, raka podstawnokomórkowego skóry, nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego, zlokalizowanego raka prostaty niskiego ryzyka (określanego jako stopień zaawansowania ≤T2a, wynik w skali Gleasona ≤6 i specyficzny antygen (PSA) ≤10 ng/ml (jeśli zmierzono) u pacjentów, którzy przeszli leczenie lecznicze i nie u nich nie wystąpiła biochemiczna nawrót antygenu specyficznego dla prostaty (PSA)), rak szyjki macicy/piersi in situ lub zespół Lyncha.
• Pacjenci z niekontrolowanymi chorobami współistniejącymi, w tym między innymi: a) aktywnym zakażeniem HBV lub HCV; b) osoby, które podczas badania przesiewowego wykażą dodatni wynik testu HBsAg i/lub przeciwciał HCV, muszą przejść badanie na DNA HBV i/lub RNA HCV. Do badania można włączyć wyłącznie osoby z ujemnym DNA HBV ≤500 IU/ml (lub ≤2000 kopii/ml) i/lub ujemnym wynikiem badania HCV RNA; Monitorowanie DNA HBV będzie zależeć od uznania badacza na podstawie stanu uczestnika podczas badania; c) znana historia zakażenia wirusem HIV lub AIDS; d) aktywna gruźlica; e) niekontrolowane nadciśnienie (spoczynkowe ciśnienie krwi ≥160/100 mmHg), objawowa zastoinowa niewydolność serca (NYHA II-IV), niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy lub występowanie wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko arytmii (wyjściowe QTc > 470 ms <korekta metodą Fridericia>, oporna na leczenie hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT, migotanie przedsionków z częstością akcji serca w spoczynku > 100 uderzeń na minutę lub ciężka wada zastawkowa serca); f) aktywne krwawienie, którego nie można zatamować po leczeniu.
• Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu.
• Reakcje alergiczne, reakcje nadwrażliwości lub nietolerancja leków zawierających przeciwciała w przeszłości (np. ciężkie reakcje alergiczne, hepatotoksyczność o podłożu immunologicznym, małopłytkowość o podłożu immunologicznym lub niedokrwistość).
• Kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią.
• Dla pacjentów, którzy mają wkrótce otrzymać kombinację Sintilimabu, IBI310 i Lenwatynibu: a) Pacjenci z perforacją lub przetoką przewodu pokarmowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką. Jeżeli perforacja lub przetoka została wyleczona poprzez resekcję lub naprawę, a badacz uzna, że ​​choroba wyzdrowiała lub uległa poprawie, wówczas dopuszcza się włączenie do badania. b) Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki (np. poważną operację jamy brzusznej lub klatki piersiowej, z wyłączeniem drenażu, nakłucia diagnostycznego lub wymiany dostępu naczyniowego obwodowego). c) Pacjenci wymagający ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów (≥10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub leczenia immunosupresyjnego przez ciągły okres 7 dni w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką. Dopuszczalne jest stosowanie sterydów wziewnych lub miejscowo stosowanych oraz fizjologicznych dawek zastępczych steroidów w przypadku niewydolności nadnerczy. Dopuszczalne jest krótkotrwałe (≤7 dni) stosowanie kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergii na barwnik kontrastowy) lub leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. opóźnionej reakcji nadwrażliwości spowodowanej ekspozycją na alergeny). d) Toksyczność po wcześniejszym leczeniu przeciwnowotworowym nie powróciła do stopnia ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) lub do wartości wyjściowych, z wyjątkiem łysienia, pigmentacji skóry (dopuszczalnej na dowolnym poziomie) i działań niepożądanych o podłożu immunologicznym wymagających fizjologicznej terapii zastępczej (np. niedoczynność tarczycy, niedoczynność przysadki, cukrzyca typu 1).