Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Organerhaltung bei nicht metastasiertem dMMR/MSI-H-Magen- oder Dickdarmkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Probanden sind in der Lage, die Einwilligungserklärung zu verstehen und die Einwilligungserklärung freiwillig zu unterschreiben.
• Die Probanden sind am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ≥ 18 Jahre alt, ohne Geschlechtseinschränkungen.
• Histologisch bestätigter Magenkrebs oder Dickdarmkrebs, ohne Fernmetastasierung basierend auf CR oder MR.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2.
• dMMR bestätigt durch Immunhistochemie oder MSI-H bestätigt durch PCR und NGS. Wenn MSI-Status und MMR-Status nicht konsistent waren, sollte von den Prüfärzten entschieden werden, ob dieser Patient aufgenommen werden soll. Patienten mit MMR-Heterogenität in Tumoren konnten nicht eingeschlossen werden.
• Patienten, die kurz vor einer PD1/PDL1-Antikörper-Monothearpie stehen oder diese 24 Wochen lang erhalten und für die noch keine erste Wirksamkeitsbeurteilung durchgeführt wurde.
• Zur Verfügung stehen archivierte Tumorgewebeproben oder frisch gewonnene Tumorgewebeproben.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter oder männliche Probanden mit Partnern im gebärfähigen Alter verpflichten sich, ab 7 Tagen vor der ersten Dosis bis 120 Tage nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.
• Die Probanden haben die Fähigkeit und Bereitschaft, die Besuche, den Behandlungsplan, die Labortests und andere studienbezogene Verfahren des Studienprotokolls einzuhalten.
• Für Patienten, die eine Kombination aus Sintilimab, IBI310 und Lenvatinib erhalten möchten. Die Probanden sollten innerhalb der ersten 7 Tage nach der ersten Dosierung über eine gute Organfunktion verfügen: HGB ≥ 80 g/L, NEU ≥ 1,0*10^9/L, PLT ≥ 75*10^9/L, Cr≤1,5×ULN oder CrCl≥50 ml /min (Cockcroft-Gault-Methode), TBiL ≤ 1,5 × ULN, ALT und AST ≤ 3 × ULN; Urinprotein <2+; wenn Urinprotein ≥ 2+, 24-Stunden-Urinproteinmenge <2 g; INR, APTT, PT ≤ 1,5 × ULN

Ausschlusskriterien:

• Fernmetastasierung;
• Vorherige Behandlung einschließlich CTLA4-Blockade;
• Personen mit interstitieller Lungenerkrankung oder nichtinfektiöser Lungenentzündung in der Vorgeschichte, die eine orale oder intravenöse Behandlung mit Kortikosteroiden erfordern.
• Probanden mit aktiven Autoimmunerkrankungen, die vor Beginn der Studie eine systemische Behandlung erfordern, oder Personen, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko eines erneuten Auftretens oder eine geplante Behandlung von Autoimmunerkrankungen besteht. Mit Ausnahme dieser Erkrankungen: a) Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Vitiligo, Alopezie, Psoriasis oder Ekzeme); b) Hypothyreose, die durch eine Autoimmunthyreoiditis verursacht wird und stabile Dosen einer Hormonersatztherapie erfordert; c) Typ-1-Diabetes, der stabile Dosen einer Insulinersatztherapie erfordert; d) Asthma im Kindesalter vollständig abgeklungen, ohne dass eine Intervention im Erwachsenenalter erforderlich wäre; e) Der Prüfer kommt zu dem Schluss, dass die Krankheit ohne äußere auslösende Faktoren nicht wieder zurückfallen wird.
• Probanden mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Tumoren innerhalb von 5 Jahren, ausgenommen geheiltes Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, nicht-invasives Blasenkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs mit geringem Risiko (definiert als Stadium ≤T2a, Gleason-Score ≤6 und Prostatakrebs). spezifisches Antigen (PSA) ≤ 10 ng/ml (falls gemessen) bei Patienten, die sich einer kurativen Behandlung unterzogen haben und bei denen kein biochemisches Wiederauftreten des prostataspezifischen Antigens (PSA)), ein in situ-Zervix-/Brustkarzinom oder ein Lynch-Syndrom vorliegt.
• Personen mit unkontrollierten Komorbiditäten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: a) aktive HBV- oder HCV-Infektion; b) Probanden, die während des Screenings HBsAg-positiv und/oder HCV-Antikörper-positiv sind, müssen sich einem HBV-DNA- und/oder HCV-RNA-Test unterziehen. Es können nur Probanden mit HBV-DNA ≤ 500 IE/ml (oder ≤ 2000 Kopien/ml) und/oder HCV-RNA-negativ aufgenommen werden; Die HBV-DNA-Überwachung liegt im Ermessen des Prüfers, basierend auf dem Zustand des Probanden während des Versuchs. c) bekannte HIV-Infektion oder AIDS-Vorgeschichte; d) aktive Tuberkulose; e) unkontrollierte Hypertonie (Ruheblutdruck ≥ 160/100 mmHg), symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten oder das Vorliegen einer QTc-Verlängerung oder das Risiko einer Arrhythmie (QTc-Ausgangswert > 470 ms <Fridericia-Methodenkorrektur>, refraktäre Hypokaliämie, langes QT-Syndrom, Vorhofflimmern mit Ruheherzfrequenz > 100 Schlägen pro Minute oder schwere Herzklappenerkrankung); f) aktive Blutung, die nach medikamentöser Behandlung nicht kontrolliert werden kann.
• Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarks- oder Organtransplantation.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen oder Unverträglichkeiten gegenüber Antikörpermedikamenten (z. B. schwere allergische Reaktionen, immunvermittelte Hepatotoxizität, immunvermittelte Thrombozytopenie oder Anämie).
• Schwangere und/oder stillende Weibchen.
• Für Patienten, die eine Kombination aus Sintilimab, IBI310 und Lenvatinib erhalten möchten: a) Patienten mit einer Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforationen oder Fisteln innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Wenn die Perforation oder Fistel durch Resektion oder Reparatur behandelt wurde und die Krankheit vom Prüfer als geheilt oder gebessert wird, ist die Einschreibung zulässig. b) Probanden, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis einer größeren Operation unterzogen haben (z. B. eine größere Bauch- oder Brustoperation; ausgenommen Drainage, diagnostische Punktion oder Ersatz des peripheren Gefäßzugangs). c) Personen, die systemische Kortikosteroide (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine immunsuppressive Therapie über einen kontinuierlichen Zeitraum von 7 Tagen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis benötigen. Inhalative oder lokal angewendete Steroide sowie physiologische Ersatzdosen von Steroiden aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz sind zulässig. Kurzfristige (≤7 Tage) Kortikosteroide zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion durch Allergenexposition) sind zulässig. d) Die Toxizität früherer Antitumorbehandlungen hat sich nicht auf Grad ≤ 2 (NCI-CTCAE v5.0) oder den Ausgangswert erholt, mit Ausnahme von Alopezie, Hautpigmentierung (auf jedem Niveau zulässig) und immunbedingten Nebenwirkungen, die einen physiologischen Ersatz erfordern (z. B. Hypothyreose, Hypopituitarismus, Typ-1-Diabetes).