Ингибиторы иммунных контрольных точек для сохранения органов при неметастатическом раке желудка или толстой кишки dMMR/MSI-H

Критерии включения:

• Субъекты способны понять форму информированного согласия и добровольно подписать форму информированного согласия.
• На день подписания формы информированного согласия субъектам исполнилось 18 лет и старше, без каких-либо гендерных ограничений.
• Гистологически подтвержденный рак желудка или рак толстой кишки без отдаленных метастазов на основании CR или MR.
• Статус производительности ECOG 0-2.
• dMMR, подтвержденный иммуногистохимически, или MSI-H, подтвержденный ПЦР и NGS. Если статус MSI и статус MMR не совпадают, вопрос о включении этого пациента в исследование должен решаться исследователями. Пациенты с гетерогенностью MMR в опухолях не могли быть включены.
• Пациенты, которые собираются или получают монотерапию с антителами PD1/PDL1 в течение 24 недель и еще не прошли первую оценку эффективности.
• Доступны архивные образцы опухолевой ткани или свежеполученные образцы опухолевой ткани.
• Женщины детородного возраста или мужчины с партнерами детородного возраста соглашаются использовать высокоэффективную контрацепцию в течение 7 дней до первой дозы и до 120 дней после последней дозы. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до приема первой дозы.
• Субъекты имеют возможность и желание соблюдать протокол посещения, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры, связанные с исследованием.
• Для пациентов, которые собираются получать комбинацию синтилимаба, IBI310 и ленватиниба. у субъектов должна быть хорошая функция органов в течение первых 7 дней после первоначального введения дозы: HGB ≥ 80 г/л, NEU ≥ 1,0*10^9/л, PLT ≥ 75*10^9/л, Cr≤1,5×ULN или CrCl≥50 мл. /мин (метод Кокрофта-Голта), TBiL ≤ 1,5 × ВГН, АЛТ и АСТ ≤3 × ВГН; белок мочи <2+; если белок в моче ≥ 2+, количество белка в моче за 24 часа <2 г; МНО, АЧТВ, ПВ ≤ 1,5 ×ВГН

Критерии исключения:

• Отдаленные метастазы;
• Предыдущее лечение, включая блокаду CTLA4;
• Субъекты с интерстициальным заболеванием легких или неинфекционной пневмонией в анамнезе, требующие перорального или внутривенного лечения кортикостероидами.
• Субъекты с активными аутоиммунными заболеваниями, требующие системного лечения до начала исследования, или те, кто считается подверженным риску рецидива или плановому лечению аутоиммунных заболеваний по мнению исследователя. За исключением этих состояний: а) заболевания кожи, не требующие системного лечения (например, витилиго, алопеция, псориаз или экзема); б) гипотиреоз, вызванный аутоиммунным тиреоидитом, требующий стабильных доз заместительной гормональной терапии; в) сахарный диабет 1 типа, требующий стабильных доз заместительной инсулинотерапии; г) детская астма полностью разрешилась без необходимости вмешательства во взрослом возрасте; д) исследователь считает, что заболевание не рецидивирует без внешних провоцирующих факторов.
• Субъекты с историей других злокачественных опухолей в течение 5 лет, за исключением излеченной плоскоклеточной карциномы кожи, базальноклеточной карциномы, неинвазивной карциномы мочевого пузыря, локализованного рака простаты низкого риска (определяемого как стадия ≤T2a, оценка Глисона ≤6 и простата - специфический антиген (ПСА) ≤10 нг/мл (при измерении) у пациентов, прошедших радикальное лечение и не имеющих биохимического рецидива простатспецифического антигена (ПСА)), карциномы шейки матки/молочной железы in situ или синдрома Линча.
• Субъекты с неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, включая, помимо прочего: а) активную инфекцию HBV или HCV; б) субъекты, которые в ходе скрининга оказались положительными на HBsAg и/или антитела к ВГС, должны пройти тестирование на ДНК ВГВ и/или РНК ВГС. В исследование могут быть включены только субъекты с ДНК ВГВ <500 МЕ/мл (или <2000 копий/мл) и/или отрицательными по РНК ВГС; Мониторинг ДНК HBV будет осуществляться по усмотрению исследователя в зависимости от состояния субъекта во время исследования; в) известная ВИЧ-инфекция или СПИД в анамнезе; г) активный туберкулез; д) неконтролируемая артериальная гипертензия (кровяное давление в покое ≥160/100 мм рт. ст.), симптоматическая застойная сердечная недостаточность (II-IV по NYHA), нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, наличие удлинения интервала QTc или риска аритмии (исходный уровень QTc > 470 мс <коррекция по методу Фридериции>, рефрактерная гипокалиемия, синдром удлиненного интервала QT, фибрилляция предсердий с частотой сердечных сокращений в покое >100 ударов в минуту или тяжелый порок клапана сердца); е) активное кровотечение, которое невозможно остановить после медикаментозного лечения.
• История аллогенной трансплантации костного мозга или органов.
• Аллергические реакции, реакции гиперчувствительности или непереносимость препаратов антител в анамнезе (например, тяжелые аллергические реакции, иммуноопосредованная гепатотоксичность, иммуноопосредованная тромбоцитопения или анемия).
• Беременные и/или кормящие женщины.
• Для пациентов, которые собираются получать комбинацию синтилимаба, IBI310 и ленватиниба: а) Пациенты с перфорацией или свищом желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 6 месяцев до приема первой дозы. Если перфорация или фистула были вылечены путем резекции или пластики и, по мнению исследователя, болезнь вылечилась или улучшилась, то включение в исследование допускается. б) Субъекты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до введения первой дозы (например, обширное хирургическое вмешательство на брюшной полости или тораке; за исключением дренирования, диагностической пункции или замены доступа к периферическим сосудам). в) Субъекты, которым требуется системный прием кортикостероидов (≥10 мг/день преднизолона или его эквивалента) или иммуносупрессивная терапия в течение непрерывного 7-дневного периода в течение 14 дней до приема первой дозы. Разрешены ингаляционные или местно применяемые стероиды, а также физиологические заместительные дозы стероидов при надпочечниковой недостаточности. Разрешены кратковременные (менее 7 дней) кортикостероиды для профилактики (например, аллергии на контрастные вещества) или лечения неаутоиммунных заболеваний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной воздействием аллергенов). г) Токсичность от предыдущего противоопухолевого лечения не восстановилась до степени ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) или исходного уровня, за исключением алопеции, пигментации кожи (разрешена на любом уровне) и побочных реакций, связанных с иммунной системой, требующих физиологической замены (например, гипотиреоз, гипопитуитаризм, сахарный диабет 1 типа).