Immunellenőrzőpont-gátlók a szervmegőrzéshez nem áttétet képező dMMR/MSI-H gyomor- vagy vastagbélrákban

Bevételi kritériumok:

• Az alanyok képesek megérteni a beleegyező nyilatkozatot, és önként aláírhatják a beleegyező nyilatkozatot.
• Az alanyok legalább 18 évesek a beleegyező nyilatkozat aláírásának napján, nemi megkötés nélkül.
• Szövettanilag igazolt gyomorrák vagy vastagbélrák, távoli metasztázis nélkül CR vagy MR alapján.
• ECOG teljesítmény állapota 0-2.
• A dMMR immunhisztokémiával vagy MSI-H PCR-rel és NGS-sel igazolt. Ha az MSI-státusz és az MMR-státusz nem volt konzisztens, a vizsgálóknak kell eldönteniük, hogy be kell-e vonni ezt a beteget. A tumorokban MMR heterogenitású betegeket nem lehetett bevonni.
• Olyan betegek, akik 24 hetes PD1/PDL1 antitest-monoterápiában részesülnek vagy kapnak, és még nem végezték el az első hatásossági értékelést.
• Archivált daganatszövetminták vagy frissen nyert daganatszövetminták állnak rendelkezésre.
• A fogamzóképes korú női alanyok vagy a fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfi alanyok beleegyeznek abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak az első adag beadása előtt 7 nappal az utolsó adag utáni 120 napig. A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk az első adag beadása előtt 7 napon belül.
• Az alanyok képesek és hajlandóak megfelelni a vizsgálati protokollban szereplő látogatásoknak, kezelési tervnek, laboratóriumi vizsgálatoknak és egyéb, a vizsgálattal kapcsolatos eljárásoknak.
• Azoknak a betegeknek, akik a szintilimab, az IBI310 és a lenvatinib kombinációját készülnek kapni. az alanyoknak jó szervműködéssel kell rendelkezniük a kezdeti adagolás első 7 napján: HGB ≥ 80g/l, NEU ≥ 1,0*10^9/L, PLT ≥ 75*10^9/L, Cr≤1.5×ULN vagy CrCl≥50mL /perc (Cockcroft-Gault módszer), TBiL ≤ 1,5 × ULN, ALT és AST ≤ 3 × ULN; vizeletfehérje <2+; ha a vizelet fehérje ≥ 2+, a 24 órás vizeletfehérje mennyisége <2g; INR, APTT, PT ≤ 1,5 × ULN

Kizárási kritériumok:

• Távoli metasztázisok;
• Korábbi kezelés, beleértve a CTLA4 blokádot;
• Intersticiális tüdőbetegségben vagy nem fertőző tüdőgyulladásban szenvedő alanyok, akiknél orális vagy intravénás kortikoszteroid kezelésre van szükség.
• Aktív autoimmun betegségben szenvedő, szisztémás kezelést igénylő alanyok a vizsgálat megkezdése előtt, vagy akiknél fennáll a kiújulás kockázata vagy az autoimmun betegségek tervezett kezelése a vizsgáló megítélése szerint. Ezen állapotok kivételével: a) szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségek (pl. vitiligo, alopecia, pikkelysömör vagy ekcéma); b) autoimmun pajzsmirigygyulladás okozta hypothyreosis, amely stabil dózisú hormonpótló terápiát igényel; c) 1-es típusú cukorbetegség, amely stabil dózisú inzulinpótló terápiát igényel; d) a gyermekkori asztma teljesen megoldódott, és nincs szükség felnőttkori beavatkozásra; e) a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a betegség nem fog kiújulni külső kiváltó tényezők nélkül.
• Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében 5 éven belül más rosszindulatú daganat szerepel, kivéve a gyógyult bőrlaphámrákot, a bazálissejtes karcinómát, a nem invazív hólyagrákot, a lokalizált, alacsony kockázatú prosztatarákot (a stádium ≤T2a, a Gleason-pontszám ≤6 és a prosztatarák). specifikus antigén (PSA) ≤10 ng/ml (ha mérik) olyan betegeknél, akik kuratív kezelésen estek át, és nem fordult elő prosztata-specifikus antigén (PSA) biokémiai kiújulása, in situ méhnyak-/emlőkarcinóma vagy Lynch-szindróma.
• Kontrollálatlan kísérőbetegségben szenvedő alanyok, beleértve, de nem kizárólagosan: a) aktív HBV vagy HCV fertőzés; b) a szűrés során HBsAg-pozitív és/vagy HCV-antitest-pozitív alanyoknak HBV DNS- és/vagy HCV-RNS-tesztet kell végezniük. Csak olyan alanyok vehetők részt, akiknek HBV DNS-e ≤500 NE/ml (vagy ≤2000 kópia/ml) és/vagy HCV RNS-negatív; A HBV DNS-ellenőrzést a vizsgáló dönti el, az alany vizsgálat alatti állapota alapján; c) ismert HIV-fertőzés vagy AIDS-kórtörténet; d) aktív tuberkulózis; e) nem kontrollált magas vérnyomás (nyugalmi vérnyomás ≥160/100 Hgmm), tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV), instabil angina vagy szívizominfarktus 6 hónapon belül, vagy QTc-megnyúlás vagy aritmia kockázata (QTc kiindulási érték > 470 msec <Fridericia-módszeres korrekció>, refrakter hypokalaemia, hosszú QT-szindróma, pitvarfibrilláció nyugalmi szívfrekvencia >100 bpm mellett vagy súlyos szívbillentyű-betegség); f) aktív vérzés, amely orvosi kezelés után nem szabályozható.
• Allogén csontvelő- vagy szervátültetés anamnézisében.
• Korábbi allergiás reakciók, túlérzékenységi reakciók vagy antitest-gyógyszerekkel szembeni intolerancia anamnézisében (például súlyos allergiás reakciók, immunmediált hepatotoxicitás, immunmediált thrombocytopenia vagy vérszegénység).
• Terhes és/vagy szoptató nőstények.
• A szintilimab, IBI310 és lenvatinib kombinációs kezelés előtt álló betegek esetében: a) Olyan alanyok, akiknek az anamnézisében gyomor-bélrendszeri perforáció vagy fisztula szerepel az első adag beadása előtt 6 hónapon belül. Ha a perforációt vagy a sipolyt reszekcióval vagy javítással kezelték, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a betegség meggyógyult vagy javult, akkor a felvétel megengedett. b) Azok az alanyok, akiken az első adag beadását megelőző 28 napon belül nagy műtéten estek át (pl. nagy hasi vagy mellkasi műtét; kivéve a drenázst, a diagnosztikai punkciót vagy a perifériás vaszkuláris hozzáférés pótlását). c) Azok az alanyok, akiknek szisztémás kortikoszteroidokra (≥10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy immunszuppresszív terápiára van szükségük folyamatos 7 napon keresztül az első adag beadása előtt 14 napon belül. Mellékvese-elégtelenség miatt inhalációs vagy lokálisan alkalmazott szteroidok és fiziológiás szteroidpótló dózisok megengedettek. Rövid távú (≤7 nap) kortikoszteroidok megelőzése (pl. kontrasztanyag-allergia) vagy nem autoimmun betegségek (pl. allergéneknek való kitettség okozta késleltetett túlérzékenységi reakció) kezelésére megengedettek. d) A korábbi daganatellenes kezelések toxicitása nem állt vissza ≤2-es fokozatra (NCI-CTCAE v5.0) vagy kiindulási értékre, kivéve az alopeciát, a bőrpigmentációt (bármilyen szinten megengedett), és az immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatásokat, amelyek fiziológiás pótlást igényelnek (pl. hypothyreosis, hypopituitarismus, 1-es típusú cukorbetegség).