Immune Checkpoint-hæmmere til organbevarelse ved ikke-metastaserende dMMR/MSI-H gastrisk eller tyktarmskræft

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner er i stand til at forstå den informerede samtykkeformular og frivilligt underskrive den informerede samtykkeformular.
• Forsøgspersoner er ≥18 år gamle på dagen for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring, uden kønsbegrænsninger.
• Histologisk bekræftet gastrisk cancer eller tyktarmskræft, uden fjernmetastaser baseret på CR eller MR.
• ECOG-ydelsesstatus på 0-2.
• dMMR bekræftet ved immunhistokemi eller MSI-H bekræftet ved PCR og NGS. Hvis MSI-status og MMR-status ikke var konsistente, bør undersøgerne afgøre, om denne patient skal indskrives. Patienter med MMR-heterogenitet i tumorer kunne ikke inkluderes.
• Patienter, der er ved at modtage eller får 24 ugers PD1/PDL1-antistof monotearpi og ikke har fået den første effektvurdering.
• Arkiverede tumorvævsprøver eller frisk opnåede tumorvævsprøver er tilgængelige.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder eller mandlige forsøgspersoner med partnere i den fødedygtige alder accepterer at bruge højeffektiv prævention fra 7 dage før den første dosis til 120 dage efter den sidste dosis. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis.
• Forsøgspersonerne har evnen og viljen til at overholde undersøgelsesprotokollens besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesrelaterede procedurer.
• Til patienter, der er ved at få en kombination af Sintilimab, IBI310 og Lenvatinib. forsøgspersoner bør have god organfunktion inden for de første 7 dage efter indledende dosering: HGB ≥ 80g/L, NEU ≥ 1,0*10^9/L, PLT ≥ 75*10^9/L, Cr≤1,5×ULN eller CrCl≥50mL /min (Cockcroft-Gault-metoden), TBiL ≤ 1,5×ULN, ALT og AST ≤3 ×ULN; urinprotein <2+; hvis urinprotein ≥ 2+, 24 timers urinproteinmængde <2g; INR, APTT, PT ≤ 1,5 × ULN

Ekskluderingskriterier:

• Fjernmetastaser;
• Tidligere behandling inklusive CTLA4 blokade;
• Personer med interstitiel lungesygdom eller en historie med ikke-infektiøs lungebetændelse, der kræver oral eller intravenøs kortikosteroidbehandling.
• Forsøgspersoner med aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling før starten af ​​undersøgelsen, eller personer, der anses for at have en risiko for tilbagefald eller planlagt behandling for autoimmune sygdomme, som vurderet af investigator. Bortset fra disse tilstande: a) hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. vitiligo, alopeci, psoriasis eller eksem); b) hypothyroidisme forårsaget af autoimmun thyroiditis, som kræver stabile doser af hormonsubstitutionsterapi; c) type 1-diabetes, der kræver stabile doser af insulinerstatningsterapi; d) astma hos børn løst fuldt ud uden behov for intervention i voksenalderen; e) investigator vurderer, at sygdommen ikke vil vende tilbage uden eksterne udløsende faktorer.
• Forsøgspersoner med en anamnese med andre maligne tumorer inden for 5 år, ekskl. helbredt hudpladecellecarcinom, basalcellecarcinom, non-invasiv blærecarcinom, lokaliseret lavrisiko prostatacancer (defineret som stadium ≤T2a, Gleason-score ≤6 og prostata- specifikt antigen (PSA) ≤10 ng/ml (hvis målt) hos patienter, der har gennemgået kurativ behandling og ikke har biokemisk tilbagefald af prostataspecifikt antigen (PSA), in situ cervikal/brystcarcinom eller Lynch-syndrom.
• Personer med ukontrollerede komorbiditeter, herunder men ikke begrænset til: a) aktiv HBV eller HCV-infektion; b) forsøgspersoner, der er HBsAg-positive og/eller HCV-antistofpositive under screening, skal gennemgå HBV-DNA- og/eller HCV-RNA-testning. Kun forsøgspersoner med HBV-DNA ≤500 IE/ml (eller ≤2000 kopier/ml) og/eller HCV-RNA-negativ kan tilmeldes; HBV DNA-monitorering vil være efter investigatorens skøn baseret på forsøgspersonens tilstand under forsøget; c) kendt HIV-infektion eller AIDS-historie; d) aktiv tuberkulose; e) ukontrolleret hypertension (hvilende blodtryk ≥160/100 mmHg), symptomatisk kongestiv hjertesvigt (NYHA II-IV), ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder eller tilstedeværelsen af ​​QTc-forlængelse eller risiko for arytmi (baseline QTc > 470 msek <Fridericia-metodekorrektion>, refraktær hypokalæmi, langt QT-syndrom, atrieflimren med hvilepuls >100 slag/min eller alvorlig hjerteklapsygdom); f) aktiv blødning, der ikke kan kontrolleres efter medicinsk behandling.
• Anamnese med allogen knoglemarv eller organtransplantation.
• Tidligere allergiske reaktioner, overfølsomhedsreaktioner eller intolerance over for antistoflægemidler (fx alvorlige allergiske reaktioner, immunmedieret hepatotoksicitet, immunmedieret trombocytopeni eller anæmi).
• Drægtige og/eller ammende hunner.
• Til patienter, der er ved at modtage en kombination af Sintilimab, IBI310 og Lenvatinib: a) Personer med en anamnese med gastrointestinal perforation eller fistel inden for 6 måneder før den første dosis. Hvis perforationen eller fistelen er blevet behandlet med resektion eller reparation, og sygdommen vurderes at være genoprettet eller forbedret af investigator, er indskrivning tilladt. b) Forsøgspersoner, der har gennemgået en større operation inden for 28 dage før den første dosis (f.eks. større abdominal- eller thoraxoperationer; eksklusive dræning, diagnostisk punktering eller udskiftning af perifer vaskulær adgang). c) Personer, som har behov for systemiske kortikosteroider (≥10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller immunsuppressiv behandling i en sammenhængende 7-dages periode inden for 14 dage før den første dosis. Inhalerede eller lokalt påførte steroider og fysiologiske erstatningsdoser af steroider på grund af binyrebarkinsufficiens er tilladt. Kortvarige (≤7 dage) kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller behandling af ikke-autoimmune sygdomme (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af eksponering for allergener) er tilladt. d) Toksicitet fra tidligere antitumorbehandlinger er ikke nået til Grad ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) eller baseline, bortset fra alopeci, hudpigmentering (tilladt på alle niveauer) og immunrelaterede bivirkninger, der kræver fysiologisk udskiftning (f.eks. hypothyroidisme, hypopituitarisme, type 1-diabetes).