Inibitori del checkpoint immunitario per la preservazione degli organi nei tumori gastrici o del colon non metastatici dMMR/MSI-H

Criteri di inclusione:

• I soggetti sono in grado di comprendere il modulo di consenso informato e di firmarlo volontariamente.
• I soggetti hanno ≥ 18 anni il giorno della firma del modulo di consenso informato, senza restrizioni di genere.
• Cancro gastrico o cancro del colon confermato istologicamente, senza metastasi a distanza sulla base di CR o MR.
• Stato di prestazione ECOG di 0-2.
• dMMR confermato mediante immunoistochimica o MSI-H confermato mediante PCR e NGS. Se lo stato dell'MSI e lo stato dell'MMR non fossero coerenti, gli investigatori dovrebbero determinare se arruolare questo paziente. Non è stato possibile includere pazienti con eterogeneità del MPR nei tumori.
• Pazienti che stanno per ricevere o stanno ricevendo 24 settimane di monoterapia con anticorpi PD1/PDL1 e che non hanno ricevuto la prima valutazione di efficacia.
• Sono disponibili campioni di tessuto tumorale archiviati o campioni di tessuto tumorale appena ottenuti.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile o i soggetti di sesso maschile con partner in età fertile accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace da 7 giorni prima della prima dose fino a 120 giorni dopo l'ultima dose. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose.
• I soggetti hanno la capacità e la volontà di rispettare le visite del protocollo di studio, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure correlate allo studio.
• Per i pazienti che stanno per ricevere la combinazione di Sintilimab, IBI310 e Lenvatinib. i soggetti devono avere una buona funzionalità organica entro i primi 7 giorni dalla dose iniziale: HGB ≥ 80 g/L, NEU ≥ 1,0*10^9/L, PLT ≥ 75*10^9/L, Cr≤1,5×ULN o CrCl≥50 ml /min（metodo Cockcroft-Gault), TBiL ≤ 1,5×ULN, ALT e AST ≤3 ×ULN; proteine ​​urinarie <2+; se proteine ​​urinarie ≥ 2+, quantità di proteine ​​urinarie nelle 24 ore <2 g; INR, APTT, PT ≤ 1,5 ×ULN

Criteri di esclusione:

• Metastasi a distanza;
• Trattamento precedente incluso il blocco di CTLA4;
• Soggetti con malattia polmonare interstiziale o storia di polmonite non infettiva che richiedono un trattamento con corticosteroidi per via orale o endovenosa.
• Soggetti con malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico prima dell'inizio dello studio o quelli considerati a rischio di recidiva o trattamento pianificato per malattie autoimmuni a giudizio dello sperimentatore. Ad eccezione di queste condizioni: a) malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad esempio vitiligine, alopecia, psoriasi o eczema); b) ipotiroidismo causato da tiroidite autoimmune, che richiede dosi stabili di terapia ormonale sostitutiva; c) diabete di tipo 1 che richiede dosi stabili di terapia insulinica sostitutiva; d) asma infantile completamente risolta senza necessità di intervento in età adulta; e) lo sperimentatore ritiene che la malattia non recidiverà senza fattori scatenanti esterni.
• Soggetti con una storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, escluso carcinoma cutaneo a cellule squamose guarito, carcinoma basocellulare, carcinoma della vescica non invasivo, carcinoma prostatico localizzato a basso rischio (definito come stadio ≤T2a, punteggio di Gleason ≤6 e tumore della prostata- antigene specifico (PSA) ≤10 ng/mL (se misurato) in pazienti sottoposti a trattamento curativo e che non presentano recidive biochimiche dell'antigene prostatico specifico (PSA)), carcinoma cervicale/mammella in situ o sindrome di Lynch.
• Soggetti con comorbidità non controllate, incluse ma non limitate a: a) infezione attiva da HBV o HCV; b) i soggetti che risultano HBsAg positivi e/o anticorpi HCV positivi durante lo screening devono sottoporsi al test HBV DNA e/o HCV RNA. Possono essere arruolati solo i soggetti con HBV DNA ≤500 IU/mL (o ≤2000 copie/mL) e/o HCV RNA negativi. Il monitoraggio dell'HBV DNA sarà a discrezione dello sperimentatore in base alle condizioni del soggetto durante lo studio; c) nota infezione da HIV o storia di AIDS; d) tubercolosi attiva; e) ipertensione non controllata (pressione sanguigna a riposo ≥ 160/100 mmHg), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (NYHA II-IV), angina instabile o infarto miocardico entro 6 mesi, o presenza di prolungamento dell'intervallo QTc o rischio di aritmia (QTc basale > 470 msec <correzione metodo Fridericia>, ipokaliemia refrattaria, sindrome del QT lungo, fibrillazione atriale con frequenza cardiaca a riposo >100 bpm o grave cardiopatia valvolare); f) sanguinamento attivo che non può essere controllato dopo il trattamento medico.
• Storia di trapianto allogenico di midollo osseo o di organo.
• Anamnesi precedente di reazioni allergiche, reazioni di ipersensibilità o intolleranza ai farmaci anticorpali (ad esempio, reazioni allergiche gravi, epatotossicità immunomediata, trombocitopenia immunomediata o anemia).
• Donne in gravidanza e/o in allattamento.
• Per i pazienti che stanno per ricevere la combinazione di Sintilimab, IBI310 e Lenvatinib: a) Soggetti con anamnesi di perforazione o fistola gastrointestinale entro 6 mesi prima della prima dose. Se la perforazione o la fistola è stata trattata con resezione o riparazione e lo sperimentatore ritiene che la malattia sia guarita o migliorata, è consentito l'arruolamento. b) Soggetti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose (ad esempio, intervento chirurgico addominale o toracico maggiore; escluso drenaggio, puntura diagnostica o sostituzione dell'accesso vascolare periferico). c) Soggetti che necessitano di corticosteroidi sistemici (≥10 mg/die di prednisone o equivalente) o di terapia immunosoppressiva per un periodo continuo di 7 giorni entro 14 giorni prima della prima dose. Sono ammessi steroidi per via inalatoria o applicata localmente e dosi sostitutive fisiologiche di steroidi dovute a insufficienza surrenalica. Sono consentiti corticosteroidi a breve termine (≤7 giorni) per la profilassi (ad esempio, allergia ai coloranti di contrasto) o il trattamento di malattie non autoimmuni (ad esempio, reazione di ipersensibilità ritardata causata dall'esposizione ad allergeni). d) La tossicità derivante da precedenti trattamenti antitumorali non è tornata al Grado ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) o al basale, ad eccezione di alopecia, pigmentazione cutanea (consentita a qualsiasi livello) e reazioni avverse immuno-correlate che richiedono una sostituzione fisiologica (ad es. ipotiroidismo, ipopituitarismo, diabete di tipo 1).