Kyselina nikotinová pro léčbu Alzheimerovy choroby: studie fáze 1b/2a

Alzheimerova choroba (AD) je vysoce rozšířená neurodegenerativní porucha s několika mírně účinnými terapiemi. Je zajímavé, že zvýšený příjem niacinu ve stravě koreluje se sníženým rizikem AD a kognitivním poklesem souvisejícím s věkem. Niacin/kyselina nikotinová se získává hlavně stravou a může procházet hematoencefalickou bariérou. Celkové údaje podporují, že niacin může být prospěšný ve středních/pozdních stadiích AD, což omezuje jak amyloidní, tak tau patologii. Formulace niacinu jsou v současné době testovány v klinických studiích pro Parkinsonovu chorobu a glioblastom (NCT04677049 a NCT03808961) a jsou schváleny FDA k léčbě dyslipidémie a jejich bezpečnostní profil je stanoven u běžné populace. Proto navrhujeme klinickou studii fáze 2a zaměřenou na odpověď mikroglií přepracováním formulace niacinu schválené FDA. Tato studie (randomizovaná, placebem kontrolovaná, zaslepená) zahrnuje jedno intervenční rameno. Intervencí je niacin s prodlouženým uvolňováním 500 mg.

Kontrolní/placebo skupina bude používat tablety mikrokrystalické celulózy. Velikost a tvar placebo pilulky budou vybrány tak, aby co nejvíce odpovídaly ostatním léčebným tabletám. Náhodné instrukce od RedCap určí účastníka a jemu přidělenou jedinečně identifikovanou láhev, která jim bude předána při náhodném výběru s instrukcemi. Při 30denní návštěvě bude provedeno sčítání pilulek, aby se posílila shoda. Lahvička a všechny zbývající pilulky budou shromážděny na konci studie a bude posouzena shoda. Všechny počty pilulek a pokyny pro pilulky budou poskytnuty samostatným koordinátorem studie (kvůli neschopnosti mít dokonale odpovídající placebo), takže koordinátor primární studie a hlavní zkoušející zůstanou během studie zaslepeni. Očekáváme míru souladu 85 % nebo lepší (přibližně 9 vynechaných dávek během období 60 dnů). Účastníci a partneři studie budou instruováni, aby užívali svou dávku každé ráno ve stejnou dobu. Pilulky by neměly být distribuovány do obalů na pilulky a uchovávány v lahvičce s lékem. Pokud dojde k vynechání dávky a uplynulo méně než 12 hodin od vynechané dávky, měla by se užít okamžitě, jinak bude považována za „zapomenutou dávku“. Vynechání více než 15 % dávek povede k předčasnému ukončení studie. Počítání pilulek je dokončeno při prozatímní návštěvě. Samostatný koordinátor studie (označený jako „auditor“) bude také provádět audit elektronické databáze Redcap ve 3 časových bodech, aby byla zajištěna integrita a soulad dat.

Při screeningové návštěvě budou pacienti náležitě vyšetřeni na kritéria zařazení/vyloučení. Kontraindikované léky budou přezkoumány. Bude zjišťována integrita vztahu mezi účastníkem a studijním partnerem; Budou zhodnoceny EKG a základní laboratorní studie včetně vyšetření jaterních funkcí a koagulačních studií. Proběhne fyzikální a neurologické vyšetření. Všechna kritéria budou přezkoumána a kritéria pro zařazení/vyloučení budou znovu přezkoumána při randomizaci. Při randomizaci účastník podstoupí další kognitivní a funkční hodnocení, včetně MMSE, klinické škály hodnocení demence (CDR) a ADCS-ADL. Bude odebrán další odběr krve a bude provedena lumbální punkce k získání 20 ml míšní tekutiny (rozsah 18-22 ml). Ve 4. týdnu se provede hodnocení bezpečnosti a odběr krve spolu s počty pilulek a záznamem nežádoucích účinků. Poslední návštěva v 8. týdnu bude odrážet randomizační návštěvu s vyšetřením krve, odběrem CSF a kognitivním a funkčním hodnocením. Alikvoty získané krve a mozkomíšního moku budou odeslány do laboratoře certifikované CLIA pro místní analýzu bezpečnostních laboratoří; alikvoty budou dodány do Biomarkerového jádra výzkumného ústavu Stark Neurosciences, analytického jádra klinické farmakologie IUSM a národního centralizovaného úložiště pro Alzheimerovu chorobu umístěného v kampusu Indiana University k dalšímu zpracování a skladování.