Nicotinezuur voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer: een fase 1b/2a-onderzoek

De ziekte van Alzheimer (AD) is een veel voorkomende neurodegeneratieve aandoening waarvoor verschillende bescheiden effectieve therapieën bestaan. Interessant is dat een verhoogde inname van niacine via de voeding gecorreleerd is met een verminderd risico op AD en leeftijdsgebonden cognitieve achteruitgang. Niacine/nicotinezuur wordt voornamelijk via de voeding verkregen en kan de bloed-hersenbarrière passeren. Algemene gegevens ondersteunen dat niacine gunstig kan zijn in de midden-/late AD-stadia, waardoor zowel amyloïde- als tau-pathologieën worden beperkt. Niacineformuleringen worden momenteel getest in klinische onderzoeken voor de ziekte van Parkinson en glioblastoom (NCT04677049 en NCT03808961) en zijn door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van dyslipidemie en het veiligheidsprofiel ervan is vastgesteld bij de algemene bevolking. Daarom stellen we een klinische fase 2a-studie voor die zich richt op de microglia-respons door een door de FDA goedgekeurde formulering van niacine te herbestemmen. Deze studie (gerandomiseerd, placebogecontroleerd, geblindeerd) omvat een enkele interventiearm. De interventie is niacine met verlengde afgifte 500 mg.

De controle-/placebogroep zal microkristallijne cellulosetabletten gebruiken. De grootte en vorm van de placebopil zullen zo worden gekozen dat ze het meest overeenkomen met de andere behandelingstabletten. Randomisatie-instructies van RedCap wijzen op een deelnemer en de aan hem toegewezen, uniek geïdentificeerde fles, die hem bij randomisatie met instructies zal worden gegeven. Tijdens het 30-daagse bezoek zal een pillentelling worden uitgevoerd om de naleving te versterken. Het flesje en eventuele resterende pillen worden aan het einde van het onderzoek verzameld en de naleving ervan wordt beoordeeld. Alle pillentellingen en pilinstructies zullen worden gegeven door een aparte onderzoekscoördinator (vanwege het onvermogen om een ​​perfect passende placebo te krijgen), zodat de primaire onderzoekscoördinator en de hoofdonderzoeker gedurende het hele onderzoek verblind blijven. We verwachten een nalevingspercentage van 85% of beter (ongeveer 9 gemiste doses gedurende de periode van 60 dagen). Deelnemers en studiepartners krijgen de instructie om hun dosis elke ochtend op hetzelfde tijdstip in te nemen. De pillen mogen niet in pillencontainers worden verdeeld en in de fles met het onderzoeksgeneesmiddel worden bewaard. Als een dosis wordt gemist en het minder dan 12 uur na de gemiste dosis is, moet deze onmiddellijk worden ingenomen, anders wordt de dosis als een “gemiste dosis” beschouwd. Het missen van meer dan 15% van de doses zal leiden tot een vroegtijdige beëindiging van het onderzoek. Tijdens het tussentijds bezoek wordt de pillentelling voltooid. De afzonderlijke onderzoekscoördinator (aangeduid als de "auditor") zal ook de elektronische database van Redcap op 3 tijdstippen controleren om de gegevensintegriteit en naleving te garanderen.

Tijdens het screeningsbezoek worden patiënten op passende wijze gescreend op inclusie-/exclusiecriteria. Gecontra-indiceerde medicijnen zullen worden beoordeeld. Er wordt gecontroleerd of de relatie tussen deelnemer en studiepartner integer is; EKG en fundamentele laboratoriumonderzoeken, waaronder leverfunctietesten en stollingsonderzoeken, zullen worden beoordeeld. Er zal lichamelijk en neurologisch onderzoek plaatsvinden. Alle criteria zullen worden beoordeeld, en de inclusie-/uitsluitingscriteria zullen opnieuw worden beoordeeld bij randomisatie. Bij randomisatie zal de deelnemer aanvullende cognitieve en functionele beoordelingen ondergaan, waaronder de MMSE, Clinical Dementia Rating Scale (CDR) en ADCS-ADL. Er zal aanvullend bloedonderzoek worden gedaan en er zal een lumbale punctie worden uitgevoerd om 20 ml ruggenmergvocht te verkrijgen (bereik 18-22 ml). In week 4 zullen een veiligheidsbeoordeling en bloedafname plaatsvinden, samen met het aantal pillen en de registratie van bijwerkingen. Het laatste bezoek in week 8 weerspiegelt het randomisatiebezoek met bloedonderzoek, CSF-afname en cognitieve en functionele beoordelingen. Porties van het verkregen bloed en hersenvocht worden naar een CLIA-gecertificeerd laboratorium gestuurd voor lokale analyse van veiligheidslaboratoria; aliquots zullen worden afgeleverd bij de Biomarker Core van het Stark Neurosciences Research Institute, de IUSM Clinical Pharmacology Analytical Core en de National Centralized Repository for Alzheimer's Disease op de campus van de Universiteit van Indiana voor verdere verwerking en opslag.