Nikotinsyra för behandling av Alzheimers sjukdom: en fas 1b/2a-studie

Alzheimers sjukdom (AD) är en mycket utbredd neurodegenerativ sjukdom med flera blygsamt effektiva terapier. Intressant nog är ökat intag av niacin i kosten korrelerad med minskad risk för AD och åldersrelaterad kognitiv försämring. Niacin/nikotinsyra erhålls huvudsakligen genom kosten och kan passera blod-hjärnbarriären. Övergripande data stödjer att niacin kan vara fördelaktigt i mitten/sena AD-stadier, vilket begränsar både amyloid- och tau-patologier. Niacinformuleringar testas för närvarande i kliniska prövningar för Parkinsons sjukdom och glioblastom (NCT04677049 och NCT03808961) och är FDA-godkända för att behandla dyslipidemi och dess säkerhetsprofil etablerad i den allmänna befolkningen. Därför föreslår vi en klinisk fas 2a-studie inriktad på mikroglia-svar genom att återanvända en FDA-godkänd formulering av niacin. Denna studie (randomiserad, placebokontrollerad, blindad) inkluderar en enskild interventionsarm. Interventionen är niacin med förlängd frisättning 500mg.

Kontroll/placebogruppen kommer att använda mikrokristallina cellulosatabletter. Storleken och formen på placebo-pillret kommer att väljas så att de bäst matchar de andra behandlingstabletterna. Randomiseringsinstruktioner från RedCap kommer att utse en deltagare och deras tilldelade unikt identifierade flaska som kommer att ges till dem vid randomisering med instruktioner. Vid 30-dagarsbesöket kommer en tabletträkning att göras för att förstärka efterlevnaden. Flaskan och eventuella återstående piller kommer att samlas in i slutet av studien och efterlevnaden kommer att bedömas. Alla pillerantal och pillerinstruktioner kommer att ges av en separat studiekoordinator (på grund av oförmåga att få en perfekt matchande placebo) så att primärstudiekoordinator och huvudprövare förblir blinda under hela studien. Vi förväntar oss en överensstämmelsegrad på 85 % eller bättre (ungefär 9 missade doser under 60-dagarsperioden). Deltagare och studiepartner kommer att instrueras att ta sin dos vid samma tidpunkt varje morgon. Pillerna ska inte fördelas i tablettbehållare och förvaras i studieläkemedlets flaska. Om en dos glöms bort och det är mindre än 12 timmar från den missade dosen ska den tas omedelbart, annars kommer det att betraktas som en "missad dos". Om mer än 15 % av doserna saknas kommer det att leda till att studien avslutas i förtid. Pillerräkningen är klar vid interimsbesöket. Den separata studiesamordnaren (utsedd som "revisor") kommer också att granska Redcaps elektroniska databas vid 3 tidpunkter för att säkerställa dataintegritet och efterlevnad.

Vid screeningbesöket kommer patienterna att screenas på lämpligt sätt för inklusions-/exkluderingskriterier. Kontraindicerade läkemedel kommer att ses över. Integriteten hos relationen mellan deltagaren och studiepartnern kommer att fastställas; EKG och grundläggande laboratoriestudier inklusive leverfunktionstester och koagulationsstudier kommer att granskas. Fysisk och neurologisk undersökning kommer att äga rum. Alla kriterier kommer att granskas, och inklusions-/exkluderingskriterierna kommer att granskas igen vid randomisering. Vid randomisering kommer deltagaren att genomgå ytterligare kognitiva och funktionella bedömningar, inklusive MMSE, Clinical Dementia Rating Scale (CDR) och ADCS-ADL. Ytterligare blodprov kommer att tas, och lumbalpunktion kommer att utföras för att få 20 ml ryggmärgsvätska (18-22 ml intervall). Vid vecka 4 kommer en säkerhetsbedömning och blodtagning att ske tillsammans med pillerantal och registrering av biverkningar. Det sista besöket vecka 8 kommer att spegla randomiseringsbesöket med blodarbete, CSF-insamling och kognitiva och funktionella bedömningar. Alikvoter av det erhållna blodet och cerebrospinalvätskan kommer att skickas till ett CLIA-certifierat labb för lokal analys av säkerhetslaboratorier; alikvoter kommer att levereras till Stark Neurosciences Research Institute Biomarker Core, IUSM Clinical Pharmacology Analytical Core och National Centralized Repository for Alzheimers Disease beläget på Indiana University campus för vidare bearbetning och lagring.