Nikotinsäure zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit: eine Phase-1b/2a-Studie

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine weit verbreitete neurodegenerative Erkrankung, für die es mehrere mäßig wirksame Therapien gibt. Interessanterweise korreliert eine erhöhte Niacinaufnahme über die Nahrung mit einem verringerten Risiko für AD und einem altersbedingten kognitiven Rückgang. Niacin/Nikotinsäure wird hauptsächlich über die Nahrung aufgenommen und kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Die Gesamtdaten belegen, dass Niacin im mittleren/späten AD-Stadium von Nutzen sein kann und sowohl Amyloid- als auch Tau-Pathologien begrenzt. Niacin-Formulierungen werden derzeit in klinischen Studien zur Behandlung der Parkinson-Krankheit und des Glioblastoms getestet (NCT04677049 und NCT03808961). Sie sind von der FDA zur Behandlung von Dyslipidämie zugelassen und ihr Sicherheitsprofil ist in der Allgemeinbevölkerung etabliert. Daher schlagen wir eine klinische Phase-2a-Studie vor, die auf die Mikroglia-Reaktion abzielt und eine von der FDA zugelassene Formulierung von Niacin umfunktioniert. Diese Studie (randomisiert, placebokontrolliert, verblindet) umfasst einen einzigen Interventionsarm. Die Intervention besteht aus 500 mg Niacin mit verlängerter Freisetzung.

Die Kontroll-/Placebogruppe verwendet mikrokristalline Cellulosetabletten. Die Größe und Form der Placebopille wird so gewählt, dass sie den anderen Behandlungstabletten möglichst nahe kommt. Durch die Randomisierungsanweisungen von RedCap werden ein Teilnehmer und die ihm zugewiesene, eindeutig identifizierte Flasche bestimmt, die ihm bei der Randomisierung mit Anweisungen ausgehändigt wird. Beim 30-tägigen Besuch wird eine Pillenzählung durchgeführt, um die Compliance zu stärken. Die Flasche und alle verbleibenden Pillen werden am Ende der Studie eingesammelt und die Compliance wird beurteilt. Alle Pillenanzahlen und Pillenanweisungen werden von einem separaten Studienkoordinator gegeben (da es nicht möglich ist, ein perfekt passendes Placebo zu haben), so dass der primäre Studienkoordinator und der Hauptprüfer während der gesamten Studie blind bleiben. Wir erwarten eine Compliance-Rate von 85 % oder besser (ungefähr 9 versäumte Dosen über den Zeitraum von 60 Tagen). Teilnehmer und Studienpartner werden angewiesen, ihre Dosis jeden Morgen zur gleichen Zeit einzunehmen. Die Pillen sollten nicht in Pillenbehälter verteilt und in der Studienmedikamentenflasche aufbewahrt werden. Wenn eine Dosis vergessen wurde und weniger als 12 Stunden nach der vergessenen Dosis vergangen sind, sollte diese sofort eingenommen werden, andernfalls wird sie als „verpasste Dosis“ betrachtet. Das Fehlen von mehr als 15 % der Dosen führt zu einem vorzeitigen Abbruch der Studie. Beim Zwischenbesuch wird die Pillenzählung abgeschlossen. Der separate Studienkoordinator (als „Auditor“ bezeichnet) prüft außerdem die elektronische Redcap-Datenbank zu drei Zeitpunkten, um die Datenintegrität und -konformität sicherzustellen.

Beim Screening-Besuch werden die Patienten entsprechend auf Einschluss-/Ausschlusskriterien untersucht. Kontraindizierte Medikamente werden überprüft. Die Integrität der Beziehung zwischen Teilnehmer und Studienpartner wird festgestellt; EKG und grundlegende Laborstudien, einschließlich Leberfunktionstests und Gerinnungsstudien, werden überprüft. Es findet eine körperliche und neurologische Untersuchung statt. Alle Kriterien werden überprüft und die Einschluss-/Ausschlusskriterien werden bei der Randomisierung erneut überprüft. Bei der Randomisierung wird der Teilnehmer zusätzlichen kognitiven und funktionellen Beurteilungen unterzogen, einschließlich MMSE, Clinical Dementia Rating Scale (CDR) und ADCS-ADL. Es werden zusätzliche Blutuntersuchungen durchgeführt und eine Lumbalpunktion durchgeführt, um 20 ml Rückenmarksflüssigkeit (Bereich 18–22 ml) zu entnehmen. In Woche 4 werden eine Sicherheitsbeurteilung und eine Blutentnahme zusammen mit der Anzahl der Pillen und der Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse durchgeführt. Der letzte Besuch in Woche 8 wird den Randomisierungsbesuch mit Blutuntersuchungen, Liquorsammlung sowie kognitiven und funktionellen Beurteilungen widerspiegeln. Aliquots des gewonnenen Bluts und der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit werden zur örtlichen Analyse von Sicherheitslabors an ein CLIA-zertifiziertes Labor geschickt; Aliquots werden zur weiteren Verarbeitung und Lagerung an den Biomarker Core des Stark Neurosciences Research Institute, den IUSM Clinical Pharmacology Analytical Core und das National Centralized Repository for Alzheimer's Disease auf dem Campus der Indiana University geliefert.