Acide nicotinique pour le traitement de la maladie d'Alzheimer : une étude de phase 1b/2a

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative très répandue pour laquelle plusieurs thérapies sont modestement efficaces. Il est intéressant de noter qu’une augmentation de l’apport alimentaire en niacine est corrélée à une réduction du risque de MA et du déclin cognitif associé à l’âge. La niacine/acide nicotinique est obtenue principalement par l'alimentation et peut traverser la barrière hémato-encéphalique. Les données globales soutiennent que la niacine peut être bénéfique aux stades intermédiaires/tardifs de la MA, limitant à la fois les pathologies amyloïdes et tau. Les formulations de niacine sont actuellement testées dans le cadre d'essais cliniques sur la maladie de Parkinson et le glioblastome (NCT04677049 et NCT03808961) et sont approuvées par la FDA pour traiter la dyslipidémie et son profil d'innocuité a été établi dans la population générale. Ainsi, nous proposons un essai clinique de phase 2a ciblant la réponse des microglies en réutilisant une formulation de niacine approuvée par la FDA. Cette étude (randomisée, contrôlée par placebo, en aveugle) comprend un seul bras d'intervention. L'intervention consiste en 500 mg de niacine à libération prolongée.

Le groupe témoin/placebo utilisera des comprimés de cellulose microcristalline. La taille et la forme de la pilule placebo seront choisies pour correspondre le plus étroitement possible aux autres comprimés de traitement. Les instructions de randomisation de RedCap désigneront un participant et sa bouteille identifiée de manière unique qui lui sera remise lors de la randomisation avec des instructions. Lors de la visite de 30 jours, un décompte des pilules sera effectué pour renforcer l'observance. Le flacon et toutes les pilules restantes seront récupérés à la fin de l'étude et la conformité sera évaluée. Tous les décomptes de pilules et les instructions de pilules seront donnés par un coordinateur d'étude distinct (en raison de l'incapacité d'avoir un placebo parfaitement correspondant) afin que le coordinateur principal de l'étude et l'investigateur principal restent en aveugle tout au long de l'étude. Nous nous attendons à un taux d'observance de 85 % ou mieux (environ 9 doses oubliées sur la période de 60 jours). Les participants et les partenaires de l'étude seront invités à prendre leur dose à la même heure chaque matin. Les pilules ne doivent pas être distribuées dans des piluliers et conservées dans le flacon du médicament à l'étude. Si une dose est oubliée et à moins de 12 heures de la dose oubliée, elle doit être prise immédiatement, sinon elle sera considérée comme une « dose oubliée ». L'omission de plus de 15 % des doses entraînera l'arrêt anticipé de l'étude. Le décompte des pilules est terminé lors de la visite intermédiaire. Le coordinateur de l'étude distinct (désigné comme « auditeur ») auditera également la base de données électronique Redcap à 3 moments pour garantir l'intégrité et la conformité des données.

Lors de la visite de sélection, les patients seront sélectionnés de manière appropriée pour les critères d'inclusion/exclusion. Les médicaments contre-indiqués seront examinés. L'intégrité de la relation entre le participant et le partenaire d'étude sera vérifiée ; L'électrocardiogramme et les études de laboratoire de base, y compris les tests de la fonction hépatique et les études de coagulation, seront examinés. Un examen physique et neurologique aura lieu. Tous les critères seront examinés et les critères d'inclusion/exclusion seront à nouveau revus lors de la randomisation. Lors de la randomisation, le participant subira des évaluations cognitives et fonctionnelles supplémentaires, notamment le MMSE, l'échelle d'évaluation de la démence clinique (CDR) et l'ADCS-ADL. Des analyses de sang supplémentaires seront effectuées et une ponction lombaire sera effectuée pour obtenir 20 ml de liquide céphalo-rachidien (plage de 18 à 22 ml). À la semaine 4, une évaluation de la sécurité et une prise de sang auront lieu ainsi que le nombre de pilules et l'enregistrement des EI. La visite finale à la semaine 8 reflétera la visite de randomisation avec des analyses de sang, un prélèvement de LCR et des évaluations cognitives et fonctionnelles. Des aliquotes du sang et du liquide céphalo-rachidien obtenus seront envoyées à un laboratoire certifié CLIA pour analyse locale des laboratoires de sécurité ; les aliquotes seront livrées au noyau de biomarqueurs du Stark Neurosciences Research Institute, au noyau analytique de pharmacologie clinique de l'IUSM et au référentiel national centralisé pour la maladie d'Alzheimer situé sur le campus de l'Université d'Indiana pour un traitement et un stockage ultérieurs.