Ácido nicotínico para o tratamento da doença de Alzheimer: um estudo de fase 1b/2a

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa altamente prevalente com várias terapias modestamente eficazes. Curiosamente, o aumento da ingestão dietética de niacina está correlacionado com a redução do risco de DA e declínio cognitivo associado à idade. A niacina/ácido nicotínico é obtida principalmente através da dieta e pode atravessar a barreira hematoencefálica. Os dados gerais apoiam que a niacina pode ser benéfica nos estágios médio/final da DA, limitando as patologias amiloide e tau. As formulações de niacina estão atualmente sendo testadas em ensaios clínicos para doença de Parkinson e glioblastoma (NCT04677049 e NCT03808961) e são aprovadas pela FDA para tratar dislipidemia e seu perfil de segurança estabelecido na população em geral. Assim, propomos um ensaio clínico de fase 2a visando a resposta da microglia, reaproveitando uma formulação de niacina aprovada pela FDA. Este estudo (randomizado, controlado por placebo, cego) inclui um único braço de intervenção. A intervenção é niacina de liberação prolongada 500mg.

O grupo controle/placebo utilizará comprimidos de celulose microcristalina. O tamanho e a forma da pílula placebo serão escolhidos para corresponderem melhor aos outros comprimidos de tratamento. As instruções de randomização da RedCap designarão um participante e seu frasco identificado exclusivamente, que será fornecido a eles na randomização com instruções. Na visita de 30 dias, será realizada uma contagem de comprimidos para reforçar a adesão. O frasco e quaisquer comprimidos restantes serão coletados no final do estudo e a conformidade será avaliada. Todas as contagens de comprimidos e instruções sobre os comprimidos serão fornecidas por um coordenador de estudo separado (devido à incapacidade de ter um placebo perfeitamente correspondente) para que o coordenador do estudo primário e o investigador principal permaneçam cegos durante todo o estudo. Esperamos uma taxa de adesão de 85% ou melhor (aproximadamente 9 doses perdidas durante o período de 60 dias). Os participantes e parceiros do estudo serão instruídos a tomar suas doses no mesmo horário todas as manhãs. Os comprimidos não devem ser distribuídos em recipientes de comprimidos e retidos no frasco do medicamento em estudo. Se uma dose for esquecida e faltarem menos de 12 horas para a dose esquecida, ela deve ser tomada imediatamente, caso contrário será considerada uma “dose esquecida”. A falta de mais de 15% das doses levará ao encerramento antecipado do estudo. A contagem de comprimidos é concluída na visita intermediária. O coordenador do estudo separado (designado como "auditor") também auditará o banco de dados eletrônico Redcap em três momentos para garantir a integridade e conformidade dos dados.

Na visita de triagem, os pacientes serão adequadamente avaliados quanto aos critérios de inclusão/exclusão. Medicamentos contraindicados serão revisados. A integridade da relação entre o participante e o parceiro de estudo será verificada; EKG e estudos laboratoriais básicos, incluindo testes de função hepática e estudos de coagulação, serão revisados. Será realizado exame físico e neurológico. Todos os critérios serão revisados, e os critérios de inclusão/exclusão serão revisados ​​novamente na randomização. Na randomização, o participante será submetido a avaliações cognitivas e funcionais adicionais, incluindo o MEEM, Escala de Avaliação Clínica de Demência (CDR) e ADCS-ADL. Serão coletados exames de sangue adicionais e uma punção lombar será realizada para obter 20 ml de líquido cefalorraquidiano (faixa de 18-22ml). Na semana 4, uma avaliação de segurança e coleta de sangue ocorrerão juntamente com a contagem de comprimidos e registro de EAs. A visita final na semana 8 irá espelhar a visita de randomização com exames de sangue, coleta de LCR e avaliações cognitivas e funcionais. Alíquotas do sangue e líquido cefalorraquidiano obtidos serão enviadas para um laboratório certificado pela CLIA para análise local de laboratórios de segurança; as alíquotas serão entregues ao Stark Neurosciences Research Institute Biomarker Core, ao IUSM Clinical Pharmacology Analytical Core e ao Repositório Nacional Centralizado para a Doença de Alzheimer localizado no campus da Universidade de Indiana para processamento e armazenamento adicionais.