Kwas nikotynowy w leczeniu choroby Alzheimera: badanie fazy 1b/2a

Choroba Alzheimera (AD) jest bardzo rozpowszechnioną chorobą neurodegeneracyjną, na którą można zastosować kilka umiarkowanie skutecznych terapii. Co ciekawe, zwiększone spożycie niacyny w diecie jest skorelowane ze zmniejszonym ryzykiem choroby Alzheimera i pogorszenia funkcji poznawczych związanych z wiekiem. Niacyna/kwas nikotynowy pozyskiwana jest głównie z diety i może przenikać przez barierę krew-mózg. Ogólne dane potwierdzają, że niacyna może być korzystna w środkowych i późnych stadiach choroby Alzheimera, ograniczając patologie zarówno amyloidu, jak i tau. Preparaty niacyny są obecnie testowane w badaniach klinicznych pod kątem choroby Parkinsona i glejaka wielopostaciowego (NCT04677049 i NCT03808961) i zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia dyslipidemii, a profil bezpieczeństwa leku ustalono w populacji ogólnej. Dlatego proponujemy badanie kliniczne fazy 2a ukierunkowane na reakcję mikrogleju poprzez zmianę przeznaczenia preparatu niacyny zatwierdzonego przez FDA. To badanie (randomizowane, kontrolowane placebo, zaślepione) obejmuje jedną grupę interwencyjną. Interwencją jest niacyna o przedłużonym uwalnianiu 500 mg.

Grupa kontrolna/placebo będzie stosować tabletki celulozy mikrokrystalicznej. Rozmiar i kształt pigułki placebo zostaną tak dobrane, aby jak najbardziej odpowiadały pozostałym tabletkom leczniczym. Instrukcje dotyczące randomizacji od RedCap wyznaczają uczestnika i przypisaną mu unikalnie zidentyfikowaną butelkę, która zostanie mu przekazana podczas randomizacji wraz z instrukcjami. Podczas 30-dniowej wizyty zostanie przeliczone pigułki, aby potwierdzić przestrzeganie zaleceń. Butelka i wszelkie pozostałe pigułki zostaną zebrane na koniec badania i zostanie oceniona zgodność. Wszystkie liczby tabletek i instrukcje dotyczące pigułek zostaną podane przez oddzielnego koordynatora badania (ze względu na brak idealnie dopasowanego placebo), tak aby główny koordynator badania i główny badacz pozostali zaślepieni przez cały czas trwania badania. Oczekujemy, że wskaźnik zgodności wyniesie 85% lub więcej (około 9 pominiętych dawek w okresie 60 dni). Uczestnicy i partnerzy badania zostaną poinstruowani, aby przyjmować dawkę codziennie rano o tej samej porze. Tabletek nie należy rozmieszczać w pojemnikach na pigułki i przechowywać w butelce z badanym lekiem. W przypadku pominięcia dawki, a do pominięcia dawki pozostało mniej niż 12 godzin, należy ją przyjąć natychmiast, w przeciwnym razie zostanie to uznane za „pominiętą dawkę”. Pominięcie więcej niż 15% dawek będzie skutkować wcześniejszym zakończeniem badania. Liczenie tabletek kończy się podczas wizyty tymczasowej. Odrębny koordynator badania (wyznaczony jako „audytor”) przeprowadzi również audyt elektronicznej bazy danych Redcap w 3 punktach czasowych, aby zapewnić integralność i zgodność danych.

Podczas wizyty przesiewowej pacjenci zostaną odpowiednio zbadani pod kątem kryteriów włączenia/wyłączenia. Leki przeciwwskazane zostaną poddane przeglądowi. Zostanie potwierdzona integralność relacji pomiędzy uczestnikiem a partnerem badania; Omówione zostanie EKG i podstawowe badania laboratoryjne, w tym badania czynności wątroby i badania krzepnięcia. Odbędą się badania fizykalne i neurologiczne. Wszystkie kryteria zostaną poddane przeglądowi, a kryteria włączenia/wyłączenia zostaną ponownie sprawdzone podczas randomizacji. Podczas randomizacji uczestnik zostanie poddany dodatkowym ocenom poznawczym i funkcjonalnym, w tym MMSE, skali oceny klinicznej demencji (CDR) i ADCS-ADL. Zostanie pobrana dodatkowa krew i wykonane zostanie nakłucie lędźwiowe w celu uzyskania 20 ml płynu mózgowo-rdzeniowego (zakres 18-22 ml). W 4. tygodniu odbędzie się ocena bezpieczeństwa i pobranie krwi, a także zliczenie tabletek i zarejestrowanie działań niepożądanych. Ostatnia wizyta w 8. tygodniu będzie odzwierciedlać wizytę randomizacyjną, podczas której zostaną wykonane badania krwi, pobranie płynu mózgowo-rdzeniowego oraz ocena funkcji poznawczych i funkcjonalnych. Porcje uzyskanej krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego zostaną przesłane do laboratorium certyfikowanego CLIA w celu lokalnej analizy laboratoriów bezpieczeństwa; porcje zostaną dostarczone do rdzenia biomarkerów Stark Neurosciences Research Institute, rdzenia analitycznego farmakologii klinicznej IUSM oraz krajowego scentralizowanego repozytorium choroby Alzheimera zlokalizowanego na terenie kampusu Uniwersytetu Indiana w celu dalszego przetwarzania i przechowywania.