Acido nicotinico per il trattamento della malattia di Alzheimer: uno studio di fase 1b/2a

La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa altamente diffusa con diverse terapie modestamente efficaci. È interessante notare che l’aumento dell’assunzione di niacina nella dieta è correlato alla riduzione del rischio di AD e al declino cognitivo associato all’età. La niacina/acido nicotinico si ottiene principalmente attraverso la dieta e può attraversare la barriera ematoencefalica. I dati complessivi supportano che la niacina può essere benefica negli stadi medio/tardivi dell’AD, limitando sia le patologie amiloidi che quelle tau. Le formulazioni di niacina sono attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici per il morbo di Parkinson e il glioblastoma (NCT04677049 e NCT03808961) e sono approvate dalla FDA per il trattamento della dislipidemia e il suo profilo di sicurezza stabilito nella popolazione generale. Pertanto, proponiamo uno studio clinico di fase 2a mirato alla risposta della microglia riproponendo una formulazione di niacina approvata dalla FDA. Questo studio (randomizzato, controllato con placebo, in cieco) comprende un singolo braccio di intervento. L'intervento consiste in niacina a rilascio prolungato 500 mg.

Il gruppo di controllo/placebo utilizzerà compresse di cellulosa microcristallina. La dimensione e la forma della pillola placebo verranno scelte per corrispondere il più possibile alle altre compresse di trattamento. Le istruzioni di randomizzazione di RedCap designeranno un partecipante e la bottiglia identificata in modo univoco assegnata che verrà loro consegnata al momento della randomizzazione con le istruzioni. Alla visita di 30 giorni verrà effettuato un conteggio delle pillole per rafforzare la conformità. Il flacone e le eventuali pillole rimanenti verranno raccolte alla fine dello studio e verrà valutata la conformità. Tutti i conteggi delle pillole e le istruzioni sulle pillole verranno forniti da un coordinatore dello studio separato (a causa dell'impossibilità di avere un placebo perfettamente corrispondente) in modo che il coordinatore principale dello studio e il ricercatore principale rimangano in cieco per tutta la durata dello studio. Ci aspettiamo un tasso di compliance pari o superiore all'85% (circa 9 dosi mancate nel periodo di 60 giorni). Ai partecipanti e ai partner di studio verrà chiesto di assumere la dose ogni mattina alla stessa ora. Le pillole non devono essere distribuite in contenitori per pillole e conservate all'interno del flacone del farmaco in studio. Se si dimentica una dose e sono trascorse meno di 12 ore dalla dose dimenticata, è necessario assumerla immediatamente, altrimenti sarà considerata una "dose dimenticata". Mancare più del 15% delle dosi porterà alla conclusione anticipata dello studio. Il conteggio delle pillole viene completato durante la visita intermedia. Il coordinatore dello studio separato (designato come "revisore") controllerà anche il database elettronico Redcap in 3 punti temporali per garantire l'integrità e la conformità dei dati.

Alla visita di screening i pazienti saranno opportunamente selezionati per i criteri di inclusione/esclusione. Verranno valutati i farmaci controindicati. Verrà accertata l'integrità del rapporto tra partecipante e compagno di studio; Verranno esaminati l'ECG e gli studi di laboratorio di base, compresi i test di funzionalità epatica e gli studi di coagulazione. Verrà effettuato un esame fisico e neurologico. Tutti i criteri verranno riesaminati e i criteri di inclusione/esclusione verranno nuovamente riesaminati al momento della randomizzazione. Alla randomizzazione il partecipante sarà sottoposto a ulteriori valutazioni cognitive e funzionali, tra cui MMSE, Clinical Dementia Rating Scale (CDR) e ADCS-ADL. Verranno prelevate ulteriori analisi del sangue e verrà eseguita la puntura lombare per ottenere 20 ml di liquido spinale (intervallo 18-22 ml). Alla settimana 4 avranno luogo una valutazione della sicurezza e un prelievo di sangue insieme al conteggio delle pillole e alla registrazione degli eventi avversi. La visita finale alla settimana 8 rispecchierà la visita di randomizzazione con analisi del sangue, raccolta del liquido cerebrospinale e valutazioni cognitive e funzionali. Aliquote del sangue e del liquido cerebrospinale ottenuti verranno inviate a un laboratorio certificato CLIA per l'analisi locale dei laboratori di sicurezza; le aliquote verranno consegnate al Biomarker Core dello Stark Neurosciences Research Institute, al Nucleo analitico di farmacologia clinica dell'IUSM e all'archivio centralizzato nazionale per la malattia di Alzheimer situato nel campus dell'Università dell'Indiana per l'ulteriore elaborazione e archiviazione.