Zkoušejícím iniciovaná, fáze II, multicentrická, otevřená, jednoramenná, prospektivní klinická studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti střídavých režimů založených na bortezomibu v kombinaci s daratUMumabem s následnou udržovací léčbou daratumumabem v přední linii primární plazmatické buňky L (EUMELEIA)

Zařazení

1. Věk mezi 18 a 80 lety (včetně) v době podpisu informovaného souhlasu.

2. Pacienti nově diagnostikovaní s dokumentovaným pPCL, jak je definováno současnými kritérii IMWG pro PCL a MM:

   • Zdokumentovaná přítomnost ≥5 % PBPC a/nebo absolutní počet ≥0,5 × 103/μl, hodnocená buď morfologicky v nátěru z periferní krve (PB) nebo průtokovou cytometrií, a potvrzení klonality plazmatických buněk průtokovou cytometrií
   • Klonální BMPC ≥ 10 % nebo biopsií prokázaný kostní nebo extramedulární plazmocytom
   • Alespoň jedna z následujících událostí definujících myelom:
   • Důkazy o poškození koncových orgánů, které lze přičíst základní proliferativní poruše plazmatických buněk, konkrétně (jeden nebo více z následujících):
   • Hyperkalcémie: sérový vápník >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normy (ULN) nebo >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
   • Renální insuficience: Clearance kreatininu (CrCl) <40 ml/min (měřeno nebo odhadnuté pomocí validovaných rovnic) nebo sérový kreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dl)
   • Anémie: hodnota hemoglobinu >20 g/l pod dolní hranicí normálu (LLN) nebo hodnota hemoglobinu <100 g/l
   • Kostní léze: Jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenu skeletu, počítačové tomografii (CT) nebo pozitronové emisní tomografii (PET)-CT.
   • Jakýkoli jeden nebo více z následujících biomarkerů malignity:
   • Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně ≥ 60 %
   • Zapojeno: Poměr nezúčastněných sérových volných lehkých řetězců (sFLC) ≥100 >1 fokální léze ve studiích MRI (každá fokální léze musí mít velikost 5 mm nebo více).

3. Onemocnění měřitelné proteinovou elektroforézou, jak je definováno kterýmkoli z následujících:

   • Hladina M-proteinu v séru:
   • Pro IgG MM: ≥1,0 ​​g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin
   • Pro IgA, IgE a IgM MM: ≥ 0,5 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥ 200 mg/24 hodin
   • Pro IgD MM: ≥0,05 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin
   • MM lehkého řetězce bez měřitelného onemocnění v séru nebo moči: sFLC ≥10 mg/dl (zahrnutý lehký řetězec) a abnormální poměr sFLC κ/λ.
4. Pacienti, pro které je součástí zamýšleného léčebného plánu léčba vysokými dávkami, s transplantací kmenových buněk nebo bez ní.
5. Pacient, který není v současné době ani dříve léčen žádnou systémovou terapií nebo transplantací kmenových buněk pro jakoukoli dyskrazii plazmatických buněk, s výjimkou krátké léčby kortikosteroidy (ekvivalent dexametazonu 40 mg/den po dobu až 4 dnů).

6. Adekvátní funkce kostní dřeně, jak je stanoveno následovně:

   • Hemoglobin ≥7,0 g/dl [≥4,34 mmol/l; předchozí transfuze červených krvinek nebo použití rekombinantního lidského erytropoetinu je povoleno]
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​x 109/l [použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů je povoleno]
   • počet krevních destiček ≥ 50 x 109/l, pokud je postižení kostní dřeně onemocněním > 50 %; jinak ≥75 % x 109/l.

7. Přiměřená funkce jater, jak je stanoveno následujícím způsobem:

   • Sérová aspartáttransamináza ≤2,5 x ULN
   • Sérová alaninaminotransferáza ≤2,5 x ULN
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (u subjektů s vrozenou bilirubinémií, jako je Gilbertův syndrom, je vyžadován přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN).
8. Adekvátní funkce ledvin, jak je stanoveno odhadem CrCl ≥20 ml/min.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stav výkonnosti 0-3.

10. Pokud jde o ženy ve fertilním věku (FCBP), platí následující:

    • Ochota používat přijatelnou formu antikoncepce během klinického hodnocení. FCBP se musí zavázat, že se buď nepřetržitě zdrží heterosexuálního pohlavního styku, nebo použijí 2 metody spolehlivé antikoncepce současně během období léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce jakékoli složky léčebného režimu.
    • Musí souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce během studie a po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky jakékoli složky studijní léčby.
    • Musí mít 2 negativní těhotenské testy v séru nebo moči; jeden při screeningu a zejména během 10-14 dnů před C1D1 a druhý během 24 hodin před C1D1.

11. Pokud jsou muži s reprodukčním potenciálem sexuálně aktivní s FCBP, platí následující.

    • Během studie a 3 měsíce po ukončení studijní léčby musí vždy používat latexový nebo syntetický kondom (i když podstoupili úspěšnou vazektomii).
    • Nesmí darovat sperma během studie nebo 3 měsíce po poslední dávce studijní léčby.
12. Pacienti, kteří jsou schopni chápat a ochotni se řídit požadavky studie.
13. Pacienti (nebo jejich právně přijatelný zástupce), kteří jsou schopni porozumět a ochotni poskytnout dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího s klinickým hodnocením.

Vyloučení

1. Pacienti se sekundární PCL.

2. Předchozí nebo souběžná invazivní malignita (jiná než PCL) během 5 let od data zahájení studijní léčby s výjimkou následujících případů:

   • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného po dobu ≥ 3 let před zahájením studijní léčby.
   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu, náhodný histologický nález rakoviny prostaty (T1a nebo T1b) nebo jiné neinvazivní léze, které jsou podle úsudku zkoušejícího považovány za vyléčené s minimálním rizikem recidivy nad další 3 roky.
3. Radiační terapie během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
4. Plazmaferéza do 28 dnů před zahájením studijní léčby.
5. Vykazující klinické příznaky postižení meningeálního nebo centrálního nervového systému PCL.
6. Pacienti s periferní neuropatií nebo neuropatickou bolestí 2. nebo vyššího stupně, jak je definováno podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 5 Národního institutu pro rakovinu.
7. Souběžná systémová amyloidóza, POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a/nebo kožní změny), aktivní systémová infekce, nekontrolovaný diabetes, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění a jakýkoli jiný zdravotní stav/onemocnění, které pravděpodobně interferuje s postupy nebo výsledky studie nebo takové, které podle názoru zkoušejícího vystavují subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil, nebo omezuje schopnost interpretovat data ze studie.
8. Známá chronická obstrukční plicní nemoc s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu [FEV1] < 50 % předpokládaného normálu.
9. Známé středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let nebo pacient v současné době trpí nekontrolovaným astmatem jakékoli klasifikace.

10. Kterákoli z následujících možností:

    • Známá séropozitivita na virus lidské imunodeficience
    • Séropozitivita na virus hepatitidy B definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B.
    • Známá séropozitivita na virus hepatitidy C definovaná pozitivními protilátkami proti HCV nebo pozitivní kvantifikací HCV-RNA.

11. Klinicky významné onemocnění srdce, včetně:

    • Infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
    • Nestabilní nebo nekontrolované onemocnění/stav související nebo ovlivňující srdeční funkci (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, třída III-IV New York Heart Association)
    • Perikardiální onemocnění
    • Srdeční amyloidóza
    • Nekontrolovaná srdeční arytmie (NCI CTCAE v5 stupeň 2 nebo vyšší) nebo klinicky významné abnormality elektrokardiogramu (EKG)
    • Screeningové 12svodové EKG ukazující výchozí QT interval > 470 ms (kromě subjektů s kardiostimulátorem)
    • Screeningový transtorakální echokardiogram ukazující ejekční frakci levé komory (LVEF) < 40 % (screening TTE je vyžadován pouze u subjektů ve věku ≥ 65 let).
12. Příjem silného induktoru CYP3A4 během 5 poločasů před zahájením studijní léčby.
13. Známé alergie, přecitlivělost nebo intolerance na bór nebo mannitol, kortikosteroidy, monoklonální protilátky nebo lidské proteiny nebo jejich pomocné látky nebo známá citlivost na produkty pocházející ze savců.
14. Gastrointestinální onemocnění, které může významně ovlivnit absorpci perorálních léků podle uvážení zkoušejícího.
15. Očkování živými atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
16. Větší chirurgický zákrok během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo se plně nezotaví po chirurgickém zákroku, nebo má chirurgický zákrok naplánovaný během doby, kdy se očekává, že subjekt zahájí studijní léčbu.
17. Současné užívání jiných protirakovinných látek/léčeb.
18. O subjektu je známo nebo je podezření, že není schopen dodržovat protokol studie (např. kvůli alkoholismu, drogové závislosti nebo psychické poruše). Subjekt má jakýkoli stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu subjektu (např. ohrozila jeho pohodu) nebo která by mohla zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení.
19. Ženy, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět během zařazení do této studie nebo do 3 měsíců po poslední dávce jakékoli složky studijní léčby.
20. Muži, kteří plánují zplodit dítě během zařazení do této studie nebo do 3 měsíců po poslední dávce jakékoli složky studijní léčby.
21. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni jakýmkoli hodnoceným lékem/vakcínou/přístrojem/intervencí nebo kteří dostali jakýkoli hodnocený přípravek během 30 dnů nebo 5 poločasů hodnocené látky (podle toho, co je delší) před screeningem.
22. Kontraindikace použití kterékoli složky studijní léčby (daratumumab, bortezomib, dexamethason, cyklofosfamid, doxorubicin) podle místní preskripční informace.