Инициированное исследователем, фаза II, многоцентровое, открытое, одногрупповое, проспективное клиническое исследование для оценки эффективности и безопасности чередующихся схем на основе бортезомиба в сочетании с даратУмумабом с последующим поддерживающим лечением даратумумабом на переднем крае лечения первичных плазматических клеток л (EUMELEIA)

Включение

1. Возраст от 18 до 80 лет (включительно) на момент подписания информированного согласия.

2. Пациенты, у которых впервые диагностирован документально подтвержденный пПКЛ, как это определено текущими критериями IMWG для ПКЛ и ММ:

   • Документированное наличие ≥5% PBPC и/или абсолютное количество ≥0,5 × 103/мкл, оцененное либо морфологически в мазке периферической крови (PB), либо с помощью проточной цитометрии, а также подтверждение клональности плазматических клеток с помощью проточной цитометрии.
   • Клональные BMPC ≥10% или подтвержденная биопсией костная или экстрамедуллярная плазмоцитома
   • По крайней мере одно из следующих событий, определяющих миелому:
   • Доказательства повреждения органов-мишеней, которые можно отнести к основному пролиферативному заболеванию плазматических клеток, в частности (один или несколько из следующих признаков):
   • Гиперкальциемия: кальций в сыворотке >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл) выше верхней границы нормы (ВГН) или >2,75 ммоль/л (>11 мг/дл)
   • Почечная недостаточность: клиренс креатинина (CrCl) <40 мл/мин (измеренный или оцененный с помощью проверенных уравнений) или креатинин сыворотки >177 мкмоль/л (>2 мг/дл)
   • Анемия: уровень гемоглобина >20 г/л ниже нижней границы нормы (НГН) или уровень гемоглобина <100 г/л.
   • Поражения костей: одно или несколько остеолитических поражений при рентгенографии скелета, компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)-КТ.
   • Любой один или несколько из следующих биомаркеров злокачественного новообразования:
   • Процент клональных плазматических клеток костного мозга ≥60%
   • Вовлеченные: соотношение свободных легких цепей в сыворотке (sFLC) ≥100 >1 очаговых поражений при МРТ-исследованиях (каждое очаговое поражение должно иметь размер 5 мм или более).

3. Измеримое заболевание с помощью электрофореза белков, определяемое любым из следующих критериев:

   • Уровень М-белка в сыворотке:
   • Для IgG MM: ≥1,0 ​​г/дл или уровень М-белка в моче ≥200 мг/24 часа.
   • Для IgA, IgE и IgM MM: ≥0,5 г/дл или уровень М-белка в моче ≥200 мг/24 часа.
   • Для IgD MM: ≥0,05 г/дл или уровень М-белка в моче ≥200 мг/24 часа.
   • ММ легкой цепи без измеримого заболевания в сыворотке или моче: сСФЛ ≥10 мг/дл (задействованная легкая цепь) и аномальное соотношение сСФЛ κ/λ.
4. Пациенты, для которых высокодозная терапия с трансплантацией стволовых клеток или без нее является частью предполагаемого плана лечения.
5. Пациент в настоящее время или ранее не получал какой-либо системной терапии или трансплантации стволовых клеток по поводу дискразии плазматических клеток, за исключением короткого курса кортикостероидной терапии (эквивалент дексаметазона 40 мг/день в течение до 4 дней).

6. Адекватная функция костного мозга определяется следующим:

   • Гемоглобин ≥7,0 г/дл [≥4,34 ммоль/л; разрешено предварительное переливание эритроцитов или использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина]
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​x 109/л [разрешено использование гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора]
   • Количество тромбоцитов ≥50 x 109/л, если поражение костного мозга более 50%; в противном случае ≥75% x 109/л.

7. Адекватная функция печени определяется следующими показателями:

   • Сывороточная аспартаттрансаминаза ≤2,5 x ВГН
   • Сывороточная аланинаминотрансфераза ≤2,5 x ULN
   • Общий билирубин <1,5 x ВГН (для пациентов с врожденной билирубинемией, например, синдромом Гилберта, необходим прямой билирубин <1,5 x ВГН).
8. Адекватная функция почек определяется по расчетному CrCl ≥20 мл/мин.
9. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности 0-3.

10. Если женщины детородного возраста (FCBP), применяются следующие правила:

    • Готовность использовать приемлемую форму контроля над рождаемостью во время клинического исследования. FCBP должны взять на себя обязательство либо постоянно воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов, либо использовать 2 метода надежного контроля над рождаемостью одновременно в течение периода лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы любого компонента схемы лечения.
    • Они должны дать согласие не быть донором яйцеклеток (яйцеклеток, ооцитов) для целей вспомогательной репродукции во время исследования и в течение 3 месяцев после получения последней дозы любого компонента исследуемого лечения.
    • У них должны быть 2 отрицательных теста на беременность в сыворотке или моче; один при скрининге и, в частности, за 10–14 дней до C1D1, а второй – за 24 часа до C1D1.

11. Если субъекты мужского пола с репродуктивным потенциалом, ведущие половую жизнь, принимают FCBP, применяются следующие правила.

    • Должны всегда использовать латексные или синтетические презервативы во время исследования и в течение 3 месяцев после прекращения исследуемого лечения (даже если они перенесли успешную вазэктомию).
    • Им запрещено сдавать сперму во время исследования или в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
12. Пациенты, способные понять и желающие следовать требованиям исследования.
13. Пациенты (или законные представители пациентов, если применимо), которые способны понять и готовы предоставить добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой процедуры, связанной с клиническим исследованием.

Исключение

1. Пациенты со вторичной ПКЛ.

2. Предшествующее или сопутствующее инвазивное злокачественное новообразование (кроме ПКЛ) в течение 5 лет с даты начала исследуемого лечения, за исключением следующего:

   • Злокачественное новообразование, лечение которого проводилось с целью лечения, и отсутствие известного активного заболевания в течение ≥3 лет до начала исследуемого лечения.
   • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи, карцинома in situ шейки матки или молочной железы, случайное гистологическое обнаружение рака простаты (Т1а или Т1b) или другое неинвазивное поражение, которое, по мнению исследователя, считается излеченным с минимальным риском рецидива в течение ближайшие 3 года.
3. Лучевая терапия в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
4. Плазмаферез в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
5. Наличие клинических признаков поражения мозговых оболочек или центральной нервной системы при ПКЛ.
6. Пациенты с периферической нейропатией или нейропатической болью 2 степени или выше в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 5.
7. Сопутствующий системный амилоидоз, синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и/или изменения кожи), активная системная инфекция, неконтролируемый диабет, острое диффузное инфильтративное заболевание легких и любое другое медицинское состояние/заболевание, которое может помешать лечению. процедуры или результаты исследования, или которые, по мнению исследователя, подвергают субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании, или затрудняют интерпретацию данных исследования.
8. Известная хроническая обструктивная болезнь легких с объемом форсированного выдоха за 1 секунду [ОФВ1] <50% от прогнозируемого нормального.
9. Известная персистирующая астма средней или тяжелой степени в течение последних 2 лет или у пациента в настоящее время имеется неконтролируемая астма любой классификации.

10. Любое из следующего:

    • Известная серопозитивность к вирусу иммунодефицита человека
    • Серопозитивность к вирусу гепатита В определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В.
    • Известная серопозитивность к вирусу гепатита С определяется положительным результатом антитела против ВГС или положительным результатом количественного определения РНК ВГС.

11. Клинически значимые заболевания сердца, в том числе:

    • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения
    • Нестабильное или неконтролируемое заболевание/состояние, связанное с сердечной функцией или влияющее на нее (например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, класс III-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    • Заболевания перикарда
    • Сердечный амилоидоз
    • Неконтролируемая сердечная аритмия (NCI CTCAE v5 степени 2 или выше) или клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ)
    • Скрининговая ЭКГ в 12 отведениях, показывающая исходный интервал QT >470 мс (за исключением пациентов с кардиостимулятором)
    • Скрининговая трансторакальная эхокардиограмма, показывающая фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40% (скрининг ТТЭ требуется только для пациентов в возрасте ≥ 65 лет).
12. Прием сильного индуктора CYP3A4 в течение 5 периодов полувыведения до начала исследуемого лечения.
13. Известная аллергия, гиперчувствительность или непереносимость бора или маннита, кортикостероидов, моноклональных антител или белков человека или их вспомогательных веществ, или известная чувствительность к продуктам, полученным из млекопитающих.
14. Желудочно-кишечные заболевания, которые могут существенно повлиять на всасывание пероральных препаратов по усмотрению исследователя.
15. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
16. Крупное хирургическое вмешательство в течение 2 недель до начала исследуемого лечения, или субъект не полностью восстановился после операции, или операция запланирована на то время, когда ожидается начало исследуемого лечения.
17. Одновременное применение других противораковых средств/методов лечения.
18. Известно или подозревается, что субъект не может соблюдать протокол исследования (например, из-за алкоголизма, наркозависимости или психологического расстройства). У субъекта имеется какое-либо состояние, участие в котором, по мнению исследователя, не отвечает интересам субъекта (например, ставит под угрозу его благополучие) или которое может помешать, ограничить или исказить результаты оценок, предусмотренных протоколом.
19. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время участия в этом исследовании или в течение 3 месяцев после приема последней дозы любого компонента исследуемого лечения.
20. Мужчины, которые планируют стать отцом ребенка во время участия в этом исследовании или в течение 3 месяцев после приема последней дозы любого компонента исследуемого лечения.
21. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение любым исследуемым препаратом/вакциной/устройством/вмешательством или которые получили любой исследуемый продукт в течение 30 дней или 5 периодов полураспада исследуемого агента (в зависимости от того, что дольше) до скрининга.
22. Противопоказания к применению любых компонентов исследуемого лечения (даратумумаб, бортезомиб, дексаметазон, циклофосфамид, доксорубицин) согласно местной инструкции по назначению.