En etterforsker-initiert, fase II, multisenter, åpen etikett, enarms, prospektiv klinisk studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til alternerende Bortezomib-baserte regimer i kombinasjon med DaratUMumab, etterfulgt av vedlikehold med Daratumumab i frontlinjen av primær plasma CEll L (EUMELEIA)

Inkludering

1. Alder mellom 18 og 80 år (inklusive) på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.

2. Pasienter som nylig er diagnostisert med dokumentert pPCL som definert av gjeldende IMWG-kriterier for PCL og MM:

   • Dokumentert tilstedeværelse av ≥5 % PBPCer og/eller absolutt antall ≥0,5 × 103/μL, vurdert enten morfologisk i utstryk av perifert blod (PB) eller ved flowcytometri, og bekreftelse av plasmacelleklonalitet ved flowcytometri
   • Klonale BMPC-er ≥10 % eller biopsi-påvist ben- eller ekstramedullært plasmacytom
   • Minst én av følgende myelomdefinerende hendelser:
   • Bevis på endeorganskade som kan tilskrives den underliggende plasmacelleproliferative lidelsen, spesifikt (ett eller flere av følgende):
   • Hyperkalsemi: serumkalsium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) høyere enn den øvre normalgrensen (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
   • Nyreinsuffisiens: Kreatininclearance (CrCl) <40 mL/min (målt eller estimert ved validerte ligninger) eller serumkreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dL)
   • Anemi: hemoglobinverdi på >20 g/L under nedre normalgrense (LLN), eller en hemoglobinverdi <100 g/L
   • Benlesjoner: En eller flere osteolytiske lesjoner på skjelettradiografi, computertomografi (CT) eller positronemisjonstomografi (PET)-CT.
   • En eller flere av følgende biomarkører for malignitet:
   • Klonal benmarg plasmacelleprosent ≥60 %
   • Involvert: Ikke-involvert serumfri lett kjede (sFLC)-forhold ≥100 >1 fokale lesjoner på MR-studier (hver fokal lesjon må være 5 mm eller mer i størrelse).

3. Målbar sykdom ved proteinelektroforese som definert av ett av følgende:

   • Serum M-proteinnivå:
   • For IgG MM: ≥1,0 ​​g/dL eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timer
   • For IgA, IgE og IgM MM: ≥0,5 g/dL eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timer
   • For IgD MM: ≥0,05 g/dL eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timer
   • Lettkjede MM uten målbar sykdom i serum eller urin: sFLC ≥10 mg/dL (involvert lett kjede) og unormalt sFLC κ/λ-forhold.
4. Pasienter der høydosebehandling, med eller uten stamcelletransplantasjon, er en del av den tiltenkte behandlingsplanen.
5. Pasient som ikke for øyeblikket eller tidligere er behandlet med noen systemisk terapi eller stamcelletransplantasjon for plasmacelledyskrasi, bortsett fra en kort kur med kortikosteroidbehandling (tilsvarer deksametason 40 mg/dag i opptil 4 dager).

6. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som bestemt av følgende:

   • Hemoglobin ≥7,0 g/dL [≥4,34 mmol/L; tidligere transfusjon av røde blodlegemer eller bruk av rekombinant humant erytropoietin er tillatt]
   • Absolutt nøytrofiltall ≥1,0 ​​x 109/L [bruk av granulocytt-kolonistimulerende faktor er tillatt]
   • Blodplateantall ≥50 x 109/L hvis sykdomsinvolvering i benmarg er >50 %; ellers ≥75 % x 109/L.

7. Tilstrekkelig leverfunksjon som bestemt av følgende:

   • Serumaspartattransaminase ≤2,5 x ULN
   • Serum Alanine Aminotransferase ≤2,5 x ULN
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (for personer med medfødt bilirubinemi, som Gilbert syndrom, er direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN nødvendig).
8. Tilstrekkelig nyrefunksjon bestemt ved estimert CrCl ≥20 ml/min.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Resultatstatus 0-3.

10. Hvis kvinner i fertil alder (FCBP), gjelder følgende:

    • Vilje til å bruke en akseptabel form for prevensjon under den kliniske utprøvingen. FCBPer må forplikte seg til enten å avstå kontinuerlig fra heteroseksuell seksuell omgang eller å bruke 2 metoder for pålitelig prevensjon samtidig i løpet av behandlingsperioden og i 3 måneder etter siste dose av en hvilken som helst komponent i behandlingsregimet.
    • De må samtykke i å ikke donere egg (egg, oocytter) for assistert reproduksjon under studien og i en periode på 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av noen komponent i studiebehandlingen.
    • De må ha 2 negative serum- eller uringraviditetstester; en ved screening og spesielt innen 10-14 dager før C1D1, og den andre innen 24 timer før C1D1.

11. Hvis mannlige forsøkspersoner med reproduksjonspotensiale som er seksuelt aktive med FCBP, gjelder følgende.

    • Må alltid bruke lateks eller syntetisk kondom under studien og i 3 måneder etter avsluttet studiebehandling (selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi).
    • De må ikke donere sæd under studien eller i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
12. Pasienter som er i stand til å forstå og villige til å følge kravene i studien.
13. Pasienter (eller pasientenes juridisk akseptable representant som er aktuelt) som er i stand til å forstå og villige til å gi frivillig skriftlig informert samtykke før en klinisk utprøvingsrelatert prosedyre utføres.

Utelukkelse

1. Pasienter med sekundær PCL.

2. Tidligere eller samtidig invasiv malignitet (annet enn PCL) innen 5 år fra datoen for oppstart av studiebehandlingen med unntak av følgende:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede i ≥3 år før studiebehandlingsstart.
   • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet, tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b) eller annen ikke-invasiv lesjon som, etter etterforskerens vurdering, anses som helbredet med minimal risiko for tilbakefall over de neste 3 årene.
3. Strålebehandling innen 14 dager før studiebehandlingsstart.
4. Plasmaferese innen 28 dager før studiebehandlingsstart.
5. Utviser kliniske tegn på involvering av hjernehinne- eller sentralnervesystemet ved PCL.
6. Pasienter med perifer nevropati eller nevropatisk smerte grad 2 eller høyere, som definert av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versjon 5.
7. Samtidig systemisk amyloidose, POEMS-syndrom (polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og/eller hudforandringer), aktiv systemisk infeksjon, ukontrollert diabetes, akutt diffus infiltrativ lungesykdom og enhver annen medisinsk tilstand/sykdom som sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrer eller -resultater, eller som etter etterforskerens mening setter forsøkspersonen i en uakseptabel risiko dersom han/hun skulle delta i studien eller forstyrrer evnen til å tolke data fra studien.
8. Kjent kronisk obstruktiv lungesykdom med forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund [FEV1] <50 % av antatt normal.
9. Kjent moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene, eller pasienten har for tiden ukontrollert astma av en hvilken som helst klassifisering.

10. Noen av følgende:

    • Kjent seropositivitet for humant immunsviktvirus
    • Seropositivitet for hepatitt B-virus definert ved en positiv test for hepatitt B overflateantigen.
    • Kjent seropositivitet for hepatitt C-virus definert ved anti-HCV-antistoffpositiv eller HCV-RNA kvantifiseringspositiv.

11. Klinisk signifikant hjertesykdom inkludert:

    • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiebehandlingsstart
    • Ustabil eller ukontrollert sykdom/tilstand relatert til eller påvirker hjertefunksjon (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvikt, New York Heart Association klasse III-IV)
    • Perikardsykdom
    • Hjerte amyloidose
    • Ukontrollert hjertearytmi (NCI CTCAE v5 grad 2 eller høyere) eller klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter
    • Screening av 12-avlednings-EKG som viser et baseline QT-intervall >470 msek (unntatt for personer med pacemaker)
    • Screening av transthorax ekkokardiogram som viser venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <40 % (screening av TTE er kun nødvendig for personer i alderen ≥ 65 år).
12. Mottak av en sterk CYP3A4-induktor innen 5 halveringstider før studiebehandlingsstart.
13. Kjente allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor bor eller mannitol, kortikosteroider, monoklonale antistoffer eller humane proteiner, eller deres hjelpestoffer, eller kjent følsomhet overfor produkter avledet fra pattedyr.
14. Gastrointestinal sykdom som i betydelig grad kan påvirke absorpsjonen av orale legemidler i henhold til etterforskerens skjønn.
15. Vaksinasjon med levende svekkede vaksiner innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling.
16. Større operasjon innen 2 uker før studiebehandlingsstart eller vil ikke ha kommet seg helt etter operasjonen, eller har planlagt operasjon i løpet av tiden forsøkspersonen forventes å starte studiebehandlingen.
17. Samtidig bruk av andre anti-kreftmidler/behandlinger.
18. Personen er kjent eller mistenkt for ikke å være i stand til å overholde studieprotokollen (f.eks. på grunn av alkoholisme, narkotikaavhengighet eller psykologisk lidelse). Forsøkspersonen har en tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ikke vil være i fagets beste interesse (f.eks. kompromittere velvære) eller som kan forhindre, begrense eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene.
19. Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide mens de er registrert i denne studien eller innen 3 måneder etter siste dose av en komponent i studiebehandlingen.
20. Menn som planlegger å bli far til et barn mens de er registrert i denne studien eller innen 3 måneder etter siste dose av en hvilken som helst komponent i studiebehandlingen.
21. Pasienter som for øyeblikket mottar behandling med et undersøkelsesmiddel/vaksine/utstyr/intervensjon, eller som har mottatt et undersøkelsesprodukt innen 30 dager eller 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet (det som er lengst) før screeningen.
22. Kontraindikasjoner for bruk av komponenter i studiebehandlingen (daratumumab, bortezomib, deksametason, cyklofosfamid, doksorubicin) i henhold til lokal forskrivningsinformasjon.