Tutkijan aloittama, vaiheen II, monikeskus, avoin, yksihaarainen, tuleva kliininen tutkimus, jossa arvioidaan vuorottelevien bortetsomibipohjaisten hoito-ohjelmien tehokkuutta ja turvallisuutta yhdistelmänä daratUMumabin kanssa, jota seuraa huolto daratumumabilla Prima CEllryn etulinjassa. L (EUMELEIA)

Inkluusio

1. Ikä 18–80 vuotta (mukaan lukien) tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.

2. Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu dokumentoitu pPCL nykyisten IMWG-kriteerien mukaisesti PCL:lle ja MM:lle:

   • Dokumentoitu ≥5 % PBPC:tä ja/tai absoluuttinen luku ≥0,5 × 103/μL, arvioituna joko morfologisesti perifeerisen veren (PB) näytteestä tai virtaussytometrialla, ja plasmasolujen klonaalisuuden vahvistus virtaussytometrialla
   • Klonaaliset BMPC:t ≥10 % tai biopsialla todistettu luinen tai ekstramedullaarinen plasmasytooma
   • Ainakin yksi seuraavista myeloomaa määrittelevistä tapahtumista:
   • Todisteet pääteelinten vaurioista, jotka voidaan katsoa johtuvan taustalla olevasta plasmasolujen lisääntymishäiriöstä, erityisesti (yksi tai useampi seuraavista):
   • Hyperkalsemia: seerumin kalsium >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) korkeampi kuin normaalin yläraja (ULN) tai >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
   • Munuaisten vajaatoiminta: Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) <40 ml/min (mitattu tai arvioitu validoiduilla yhtälöillä) tai seerumin kreatiniini >177 μmol/L (>2 mg/dl)
   • Anemia: hemoglobiiniarvo >20 g/l alle normaalin alarajan (LLN) tai hemoglobiiniarvo <100 g/l
   • Luuvauriot: Yksi tai useampi osteolyyttinen vaurio luuston röntgenkuvauksessa, tietokonetomografiassa (CT) tai positroniemissiotomografiassa (PET)-CT.
   • Mikä tahansa seuraavista pahanlaatuisuuden biomarkkereista:
   • Klonaalisen luuytimen plasmasoluprosentti ≥60 %
   • Mukana: Seerumivapaan kevytketjun (sFLC) suhde ≥100 >1 fokaalista leesiota MRI-tutkimuksissa (kunkin fokaalisen leesion on oltava kooltaan 5 mm tai enemmän).

3. Proteiinielektroforeesilla mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty jollakin seuraavista:

   • Seerumin M-proteiinitaso:
   • IgG MM: ≥1,0 ​​g/dl tai virtsan M-proteiinitaso ≥200 mg/24 tuntia
   • IgA, IgE ja IgM MM: ≥0,5 g/dl tai virtsan M-proteiinitaso ≥200 mg/24 tuntia
   • IgD MM: ≥0,05 g/dl tai virtsan M-proteiinitaso ≥200 mg/24 tuntia
   • Kevytketjun MM ilman mitattavissa olevaa sairautta seerumissa tai virtsassa: sFLC ≥10 mg/dL (kevytketju mukana) ja epänormaali sFLC κ/λ -suhde.
4. Potilaat, joille suuriannoksinen hoito kantasolusiirron kanssa tai ilman sitä on osa suunniteltua hoitosuunnitelmaa.
5. Potilas, jota ei tällä hetkellä tai aiemmin ole hoidettu millään systeemisellä hoidolla tai kantasolusiirrolla minkään plasmasolun dyskrasian vuoksi, lukuun ottamatta lyhyttä kortikosteroidihoitoa (vastaa deksametasonia 40 mg/vrk enintään 4 päivän ajan).

6. Riittävä luuytimen toiminta määritetään seuraavasti:

   • Hemoglobiini ≥7,0 g/dl [≥4,34 mmol/L; aiempi punasolujen siirto tai rekombinantin ihmisen erytropoietiinin käyttö on sallittu]
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,0 ​​x 109/l [granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän käyttö on sallittu]
   • Verihiutaleiden määrä ≥50 x 109/l, jos sairauden osallisuus luuytimessä on >50 %; muuten ≥75 % x 109/l.

7. Riittävä maksan toiminta seuraavien perusteella:

   • Seerumin aspartaattitransaminaasi ≤ 2,5 x ULN
   • Seerumin alaniiniaminotransferaasi ≤ 2,5 x ULN
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (potilailla, joilla on synnynnäinen bilirubinemia, kuten Gilbertin oireyhtymä, vaaditaan suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN).
8. Riittävä munuaisten toiminta määritettynä arvioidulla CrCl:lla ≥20 ml/min.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Suorituskyky 0-3.

10. Jos naiset ovat hedelmällisessä iässä (FCBP), sovelletaan seuraavaa:

    • Halukkuus käyttää hyväksyttävää ehkäisymenetelmää kliinisen tutkimuksen aikana. FCBP:n on sitouduttava joko pidättymään jatkuvasti heteroseksuaalisesta seksuaalisesta kanssakäymisestä tai käyttämään kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää samanaikaisesti hoitojakson aikana ja 3 kuukauden ajan minkä tahansa hoito-ohjelman komponentin viimeisen annoksen jälkeen.
    • Heidän on suostuttava olemaan luovuttamatta munia (munasoluja, oosyyttejä) avusteiseen lisääntymiseen tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan sen jälkeen, kun hän on saanut viimeisen annoksen jotakin tutkimushoidon komponenttia.
    • Heillä on oltava 2 negatiivista seerumin tai virtsan raskaustestiä; yksi seulonnassa ja erityisesti 10-14 päivää ennen C1D1:tä ja toinen 24 tunnin sisällä ennen C1D1:tä.

11. Jos lisääntymiskykyisiä mieshenkilöitä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia FCBP:n kanssa, sovelletaan seuraavaa.

    • On aina käytettävä lateksi- tai synteettistä kondomia tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen (vaikka heille olisi tehty onnistunut vasektomia).
    • He eivät saa luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana tai 3 kuukauteen viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
12. Potilaat, jotka pystyvät ymmärtämään tutkimuksen vaatimuksia ja haluavat noudattaa niitä.
13. Potilaat (tai potilaan laillisesti hyväksyttävä edustaja soveltuvin osin), jotka ymmärtävät ja ovat valmiita antamaan vapaaehtoisen kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen kliiniseen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista.

Poissulkeminen

1. Potilaat, joilla on sekundaarinen PCL.

2. Aiempi tai samanaikainen invasiivinen pahanlaatuisuus (muu kuin PCL) 5 vuoden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta lukuun ottamatta seuraavia:

   • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidettiin parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 3 vuoden ajan ennen tutkimushoidon aloittamista.
   • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ, eturauhassyövän satunnainen histologinen löydös (T1a tai T1b) tai muu ei-invasiivinen vaurio, jonka katsotaan tutkijan arvion mukaan parantuneena siten, että uusiutumisriski on minimaalinen. seuraavat 3 vuotta.
3. Sädehoito 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
4. Plasmafereesi 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
5. Kliiniset merkit PCL:n aiheuttamasta aivokalvon tai keskushermoston vaikutuksesta.
6. Potilaat, joilla on aste 2 tai korkeampi perifeerinen neuropatia tai neuropaattinen kipu National Cancer Instituten yleisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien (NCI CTCAE) version 5 mukaisesti.
7. Samanaikainen systeeminen amyloidoosi, POEMS-oireyhtymä (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaaliset proteiinit ja/tai ihomuutokset), aktiivinen systeeminen infektio, hallitsematon diabetes, akuutti diffuusi infiltratiivinen keuhkosairaus ja mikä tahansa muu lääketieteellinen tila/sairaus, joka todennäköisesti häiritsee tutkimusmenettelyt tai -tulokset tai jotka tutkijan näkemyksen mukaan asettaa koehenkilön kohtuuttoman riskin, jos hän osallistuu tutkimukseen tai häiritsee kykyä tulkita tutkimuksesta saatua tietoa.
8. Tunnettu krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, jonka pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa [FEV1] < 50 % ennustetusta normaalista.
9. Tunnettu kohtalainen tai vaikea jatkuva astma viimeisen 2 vuoden aikana tai potilaalla on tällä hetkellä hallitsematon astma.

10. Mikä tahansa seuraavista:

    • Tunnettu seropositiivisuus ihmisen immuunikatovirukselle
    • Hepatiitti B -viruksen seropositiivisuus määritellään hepatiitti B -pinta-antigeenin positiivisella testillä.
    • Tunnettu seropositiivisuus C-hepatiittivirukselle määritettynä anti-HCV-vasta-ainepositiivisena tai kvantitatiivisena HCV-RNA-positiivisena.

11. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien:

    • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
    • Epästabiili tai hallitsematon sairaus/tila, joka liittyy sydämen toimintaan tai vaikuttaa siihen (esim. epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, New York Heart Associationin luokka III-IV)
    • Perikardiaalinen sairaus
    • Sydämen amyloidoosi
    • Hallitsematon sydämen rytmihäiriö (NCI CTCAE v5 Grade 2 tai korkeampi) tai kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet
    • 12-kytkentäisen EKG:n seulonta, jossa QT-ajan lähtötilanne on > 470 ms (paitsi henkilöillä, joilla on sydämentahdistin)
    • Seulonta rintakehän kaikukuvaus, jossa vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <40 % (TTE-seulonta vaaditaan vain ≥ 65-vuotiailta).
12. Vahvan CYP3A4:n indusoijan saaminen 5 puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
13. Tunnetut allergiat, yliherkkyys tai intoleranssi boorille tai mannitolille, kortikosteroideille, monoklonaalisille vasta-aineille tai ihmisen proteiineille tai niiden apuaineille tai tunnettu herkkyys nisäkäsperäisille tuotteille.
14. Ruoansulatuskanavan sairaus, joka voi merkittävästi vaikuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen tutkijan harkinnan mukaan.
15. Rokotus elävillä heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
16. Suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai se ei ole täysin toipunut leikkauksesta, tai jos leikkaus on suunniteltu ajaksi, jonka koehenkilön odotetaan aloittavan tutkimushoidon.
17. Muiden syövänvastaisten aineiden/hoitojen samanaikainen käyttö.
18. Tutkittavan tiedetään tai epäillään, ettei hän pysty noudattamaan tutkimusprotokollaa (esim. alkoholismin, huumeriippuvuuden tai psykologisen häiriön vuoksi). Tutkittavalla on jokin ehto, johon osallistuminen ei tutkijan näkemyksen mukaan olisi tutkittavan edun mukaista (esim. vaarantaisi hyvinvoinnin) tai joka voisi estää, rajoittaa tai hämmentää protokollakohtaisia ​​arvioita.
19. Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta osallistuessaan tähän tutkimukseen tai 3 kuukauden sisällä minkä tahansa tutkimushoidon komponentin viimeisen annoksen jälkeen.
20. Miehet, jotka suunnittelevat lapsen saamista tähän tutkimukseen osallistuessaan tai 3 kuukauden kuluessa minkä tahansa tutkimushoidon komponentin viimeisestä annoksesta.
21. Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä hoitoa millä tahansa tutkimuslääkkeellä/rokotteella/laitteella/interventiolla tai jotka ovat saaneet mitä tahansa tutkimusvalmistetta 30 päivän tai 5 tutkimusaineen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen seulontaa.
22. Vasta-aiheet tutkimushoidon komponenttien (daratumumabi, bortetsomibi, deksametasoni, syklofosfamidi, doksorubisiini) käytölle paikallisten lääkemääräystietojen mukaan.