Zainicjowane przez badacza, faza II, wieloośrodkowe, otwarte, jednoramienne, prospektywne badanie kliniczne mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa naprzemiennych schematów leczenia opartych na bortezomibie w skojarzeniu z daratUMumabem, a następnie leczenie daratumumabem w pierwszej linii leczenia pierwotnych komórek osocza L (EUMELEIA)

Włączenie

1. Wiek od 18 do 80 lat (włącznie) w momencie podpisania świadomej zgody.

2. Pacjenci ze świeżo zdiagnozowanym udokumentowanym pPCL zgodnie z aktualnymi kryteriami IMWG dla PCL i MM:

   • Udokumentowana obecność ≥5% PBPC i/lub liczba bezwzględna ≥0,5 × 103/μL, oceniana morfologicznie w rozmazie krwi obwodowej (PB) lub metodą cytometrii przepływowej oraz potwierdzenie klonalności komórek plazmatycznych metodą cytometrii przepływowej
   • Klonalne BMPC ≥10% lub potwierdzony biopsją kostny lub pozaszpikowy plazmocytoma
   • Co najmniej jedno z następujących zdarzeń definiujących szpiczaka:
   • Dowody uszkodzenia narządów końcowych, które można przypisać podstawowemu zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych, w szczególności (co najmniej jednemu z poniższych):
   • Hiperkalcemia: wapń w surowicy >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) wyższy niż górna granica normy (GGN) lub >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
   • Niewydolność nerek: Klirens kreatyniny (CrCl) <40 ml/min (mierzony lub oszacowany za pomocą potwierdzonych równań) lub kreatynina w surowicy >177 μmol/l (>2 mg/dl)
   • Niedokrwistość: wartość hemoglobiny >20 g/l poniżej dolnej granicy normy (LLN) lub wartość hemoglobiny <100 g/l
   • Zmiany kostne: Jedna lub więcej zmian osteolitycznych widocznych na zdjęciu rentgenowskim szkieletu, tomografii komputerowej (CT) lub pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)-CT.
   • Dowolny jeden lub więcej z poniższych biomarkerów złośliwości:
   • Procent klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego ≥60%
   • Zaangażowane: Niezaangażowany stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (sFLC) ≥100 >1 zmiany ogniskowe w badaniach MRI (każda zmiana ogniskowa musi mieć rozmiar 5 mm lub więcej).

3. Choroba mierzalna za pomocą elektroforezy białek, zdefiniowana przez którąkolwiek z poniższych:

   • Poziom białka M w surowicy:
   • Dla IgG MM: ≥1,0 ​​g/dl lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny
   • Dla IgA, IgE i IgM MM: ≥0,5 g/dL lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny
   • Dla IgD MM: ≥0,05 g/dl lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny
   • MM łańcucha lekkiego bez mierzalnej choroby w surowicy lub moczu: sFLC ≥10 mg/dl (zaangażowany łańcuch lekki) i nieprawidłowy stosunek sFLC κ/λ.
4. Pacjenci, dla których leczenie dużymi dawkami, z przeszczepieniem komórek macierzystych lub bez, stanowi część zamierzonego planu leczenia.
5. Pacjent niepoddawany obecnie ani w przeszłości żadnemu leczeniu ogólnoustrojowemu ani przeszczepieniu komórek macierzystych z powodu jakiejkolwiek dyskrazji komórek plazmatycznych, z wyjątkiem krótkiego cyklu terapii kortykosteroidami (odpowiednik deksametazonu w dawce 40 mg/dobę przez maksymalnie 4 dni).

6. Prawidłowa funkcja szpiku kostnego określona na podstawie następujących kryteriów:

   • Hemoglobina ≥7,0 g/dl [≥4,34 mmol/l; dozwolona jest wcześniejsza transfuzja krwinek czerwonych lub zastosowanie rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny]
   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0 ​​x 109/l [dozwolone jest stosowanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów]
   • Liczba płytek krwi ≥50 x 109/l, jeśli zajęcie szpiku kostnego wynosi >50%; w przeciwnym razie ≥75% x 109/l.

7. Prawidłowa czynność wątroby określona na podstawie następujących kryteriów:

   • Transaminaza asparaginianowa w surowicy ≤2,5 x GGN
   • Aminotransferaza alaninowa w surowicy ≤2,5 x GGN
   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x GGN (w przypadku osób z bilirubinemią wrodzoną, taką jak zespół Gilberta, wymagana jest bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN).
8. Prawidłowa czynność nerek, określona na podstawie szacunkowego CrCl ≥20 ml/min.
9. Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) Stan sprawności 0-3.

10. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym (FCBP) obowiązują następujące zasady:

    • Chęć zastosowania akceptowalnej formy kontroli urodzeń podczas badania klinicznego. FCBP muszą zobowiązać się do ciągłego powstrzymywania się od heteroseksualnych stosunków seksualnych lub do stosowania 2 metod niezawodnej kontroli urodzeń jednocześnie w okresie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki dowolnego składnika schematu leczenia.
    • Muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) do celów wspomaganego rozrodu w trakcie badania i przez okres 3 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki jakiegokolwiek składnika badanego leczenia.
    • Muszą mieć 2 ujemne testy ciążowe z surowicy lub moczu; jeden podczas badania przesiewowego, w szczególności w ciągu 10-14 dni przed C1D1, a drugi w ciągu 24 godzin przed C1D1.

11. W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym, którzy są aktywni seksualnie z FCBP, zastosowanie mają poniższe zasady.

    • Uczestnik musi zawsze używać prezerwatywy lateksowej lub syntetycznej podczas badania i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia badanego (nawet jeśli pacjent przeszedł pomyślną wazektomię).
    • Nie wolno im oddawać nasienia w trakcie badania ani przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
12. Pacjenci, którzy są w stanie zrozumieć i chcą przestrzegać wymagań badania.
13. Pacjenci (lub, w stosownych przypadkach, prawnie akceptowalny przedstawiciel pacjentów), którzy są w stanie zrozumieć i chcą wyrazić dobrowolną pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem klinicznym.

Wykluczenie

1. Pacjenci z wtórnym PCL.

2. Występujący wcześniej lub współistniejący inwazyjny nowotwór złośliwy (inny niż PCL) w ciągu 5 lat od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem, z wyjątkiem następujących przypadków:

   • Nowotwór złośliwy leczony w celu wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przez ≥3 lata przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry, rak in situ szyjki macicy lub piersi, przypadkowe wykrycie histologiczne raka prostaty (T1a lub T1b) lub inna nieinwazyjna zmiana, która w ocenie badacza jest uważana za wyleczoną z minimalnym ryzykiem nawrotu w ciągu następne 3 lata.
3. Radioterapia w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego.
4. Plazmafereza w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego.
5. Wykazujące objawy kliniczne zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych lub ośrodkowego układu nerwowego przez PCL.
6. Pacjenci z neuropatią obwodową lub bólem neuropatycznym stopnia 2. lub wyższego, zgodnie z definicją we wspólnych kryteriach terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych opracowanych przez Narodowy Instytut Raka (NCI CTCAE), wersja 5.
7. Współistniejąca amyloidoza układowa, zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i/lub zmiany skórne), aktywne zakażenie ogólnoustrojowe, niekontrolowana cukrzyca, ostra rozlana naciekowa choroba płuc i każdy inny stan/choroba, która może zakłócać działanie procedury lub wyniki badania lub które w opinii Badacza narażają uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, gdyby miał on uczestniczyć w badaniu, lub utrudniają możliwość interpretacji danych z badania.
8. Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy [FEV1] <50% przewidywanej normy.
9. Znana umiarkowana lub ciężka uporczywa astma w ciągu ostatnich 2 lat lub pacjent obecnie cierpi na niekontrolowaną astmę dowolnej klasyfikacji.

10. Którekolwiek z poniższych:

    • Znana seropozytywność w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności
    • Seropozytywność w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B określona na podstawie dodatniego wyniku testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B.
    • Znana seropozytywność dla wirusa zapalenia wątroby typu C określona na podstawie dodatniego wyniku na obecność przeciwciał anty-HCV lub dodatniego wyniku oznaczenia ilościowego HCV-RNA.

11. Klinicznie istotna choroba serca, w tym:

    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego
    • Niestabilna lub niekontrolowana choroba/stan związany z pracą serca lub wpływający na czynność serca (np. niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, klasa III-IV według New York Heart Association)
    • Choroba osierdzia
    • Amyloidoza serca
    • Niekontrolowana arytmia serca (NCI CTCAE wersja 5 stopnia 2 lub wyższa) lub istotne klinicznie nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG)
    • Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG wykazujące wyjściowy odstęp QT > 470 ms (z wyjątkiem osób ze stymulatorem serca)
    • Przesiewowe echokardiogram przezklatkowy wykazujący frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40% (przesiewowe TTE wymagane jest tylko u osób w wieku ≥ 65 lat).
12. Otrzymanie silnego induktora CYP3A4 w ciągu 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia badanego.
13. Znana alergia, nadwrażliwość lub nietolerancja na bor lub mannitol, kortykosteroidy, przeciwciała monoklonalne lub białka ludzkie lub ich substancje pomocnicze, lub znana wrażliwość na produkty pochodzenia ssaczego.
14. Choroba przewodu pokarmowego, która według uznania badacza może znacząco wpływać na wchłanianie leków doustnych.
15. Szczepienie żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanego.
16. Poważna operacja w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub nie nastąpi całkowity powrót do zdrowia po operacji lub operacja jest zaplanowana w przewidywanym czasie rozpoczęcia leczenia badanego.
17. Jednoczesne stosowanie innych leków/terapi przeciwnowotworowych.
18. Wiadomo lub podejrzewa się, że pacjent nie jest w stanie zastosować się do protokołu badania (np. z powodu alkoholizmu, uzależnienia od narkotyków lub zaburzeń psychicznych). U pacjenta występuje jakikolwiek stan, w przypadku którego zdaniem badacza uczestnictwo nie leżałoby w jego najlepszym interesie (np. zagroziłoby dobrostanowi) lub które mogłoby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić ocenę określoną w protokole.
19. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w czasie włączenia do tego badania lub w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek ze składników badanego leczenia.
20. Mężczyźni, którzy planują spłodzić dziecko w chwili włączenia do tego badania lub w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek składnika badanego leku.
21. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leczenie jakimkolwiek badanym lekiem/szczepionką/wyrobem/interwencją lub którzy otrzymali jakikolwiek badany produkt w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania badanego środka (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed badaniem przesiewowym.
22. Przeciwwskazania do stosowania jakichkolwiek składników badanego leku (daratumumab, bortezomib, deksametazon, cyklofosfamid, doksorubicyna) zgodnie z lokalnymi informacjami dotyczącymi przepisywania leku.