En utredare initierad, fas II, multicenter, öppen etikett, enarmad, prospektiv klinisk prövning för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av alternerande Bortezomib-baserade regimer i kombination med DaratUMumab följt av underhåll med Daratumumab i frontlinjen av primär plasma CEll L (EUMELEIA)

Inkludering

1. Ålder mellan 18 och 80 år (inklusive) vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.

2. Patienter som nyligen diagnostiserats med dokumenterad pPCL enligt de nuvarande IMWG-kriterierna för PCL och MM:

   • Dokumenterad närvaro av ≥5 % PBPC och/eller absolut antal ≥0,5 × 103/μL, bedömd antingen morfologiskt i utstryk av perifert blod (PB) eller genom flödescytometri, och bekräftelse av plasmacellklonalitet med flödescytometri
   • Klonala BMPC:er ≥10 % eller biopsibeprövade beniga eller extramedullära plasmacytom
   • Minst en av följande myelomdefinierande händelser:
   • Bevis på ändorganskada som kan hänföras till den underliggande plasmacellsproliferativa störningen, specifikt (en eller flera av följande):
   • Hyperkalcemi: serumkalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) högre än den övre normalgränsen (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
   • Njurinsufficiens: Kreatininclearance (CrCl) <40 mL/min (mätt eller uppskattad med validerade ekvationer) eller serumkreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dL)
   • Anemi: hemoglobinvärde >20 g/L under den nedre normalgränsen (LLN), eller ett hemoglobinvärde <100 g/L
   • Benlesioner: En eller flera osteolytiska lesioner på skelettröntgen, datortomografi (CT) eller positronemissionstomografi (PET)-CT.
   • Någon eller flera av följande biomarkörer för malignitet:
   • Klonal benmärgsplasmacellprocent ≥60 %
   • Involverat: Förhållandet mellan fri lätt kedja (sFLC) i serum ≥100 >1 fokala lesioner i MRI-studier (varje fokal lesion måste vara 5 mm eller mer i storlek).

3. Mätbar sjukdom genom proteinelektrofores som definieras av något av följande:

   • Serum M-proteinnivå:
   • För IgG MM: ≥1,0 ​​g/dL eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timmar
   • För IgA, IgE och IgM MM: ≥0,5 g/dL eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timmar
   • För IgD MM: ≥0,05 g/dL eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timmar
   • Lätt kedja MM utan mätbar sjukdom i serum eller urin: sFLC ≥10 mg/dL (involverad lätt kedja) och onormalt sFLC κ/λ-förhållande.
4. Patienter för vilka högdosbehandling, med eller utan stamcellstransplantation, ingår i den avsedda behandlingsplanen.
5. Patient som inte för närvarande eller tidigare har behandlats med någon systemisk terapi eller stamcellstransplantation för någon plasmacellsdyskrasi, förutom en kort kur med kortikosteroidbehandling (motsvarande dexametason 40 mg/dag i upp till 4 dagar).

6. Tillräcklig benmärgsfunktion som bestäms av följande:

   • Hemoglobin ≥7,0 g/dL [≥4,34 mmol/L; tidigare transfusion av röda blodkroppar eller användning av rekombinant humant erytropoietin är tillåten]
   • Absolut neutrofilantal ≥1,0 ​​x 109/L [användning av granulocyt-kolonistimulerande faktor är tillåten]
   • Trombocytantal ≥50 x 109/L om sjukdomsinblandning i benmärg är >50 %; annars ≥75 % x 109/L.

7. Adekvat leverfunktion bestäms av följande:

   • Serumaspartattransaminas ≤2,5 x ULN
   • Serumalaninaminotransferas ≤2,5 x ULN
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (för patienter med medfödd bilirubinemi, såsom Gilberts syndrom, krävs direkt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN).
8. Tillräcklig njurfunktion som bestäms av uppskattad CrCl ≥20 ml/min.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus 0-3.

10. Om kvinnor i fertil ålder (FCBP) gäller följande:

    • Villighet att använda en acceptabel form av preventivmedel under den kliniska prövningen. FCBPs måste förbinda sig att antingen avstå kontinuerligt från heterosexuellt samlag eller att använda 2 metoder för tillförlitlig preventivmedel samtidigt under behandlingsperioden och i 3 månader efter den sista dosen av någon komponent i behandlingsregimen.
    • De måste gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) för assisterad reproduktion under studien och under en period av 3 månader efter att ha fått den sista dosen av någon komponent i studiebehandlingen.
    • De måste ha 2 negativa serum- eller uringraviditetstest; en vid screening och i synnerhet inom 10-14 dagar före C1D1, och den andra inom 24 timmar före C1D1.

11. Om manliga försökspersoner med reproduktionspotential som är sexuellt aktiva med FCBP gäller följande.

    • Måste alltid använda latex eller syntetisk kondom under studien och i 3 månader efter avslutad studiebehandling (även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi).
    • De får inte donera spermier under studien eller under 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
12. Patienter som kan förstå och som är villiga att följa studiens krav.
13. Patienter (eller patienters juridiskt godtagbara representant i förekommande fall) som kan förstå och villiga att ge frivilligt skriftligt informerat samtycke innan någon klinisk prövningsrelaterad procedur utförs.

Uteslutning

1. Patienter med sekundär PCL.

2. Tidigare eller samtidig invasiv malignitet (annan än PCL) inom 5 år från datumet för studiebehandlingsstart med undantag för följande:

   • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom i ≥3 år innan studiebehandlingen påbörjades.
   • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet, tillfälliga histologiska fynd av prostatacancer (T1a eller T1b) eller annan icke-invasiv lesion som, enligt utredarens bedömning, anses botad med minimal risk för återfall över de kommande 3 åren.
3. Strålbehandling inom 14 dagar innan studiebehandlingsstart.
4. Plasmaferes inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
5. Uppvisar kliniska tecken på inblandning i meningeal eller centrala nervsystemet av PCL.
6. Patienter med perifer neuropati eller neuropatisk smärta grad 2 eller högre, enligt definitionen av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.
7. Samtidig systemisk amyloidos, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och/eller hudförändringar), aktiv systemisk infektion, okontrollerad diabetes, akut diffus infiltrativ lungsjukdom och alla andra medicinska tillstånd/sjukdomar som sannolikt kan interferera med studieprocedurer eller resultat, eller som enligt utredarens uppfattning utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien eller förvirrar förmågan att tolka data från studien.
8. Känd kronisk obstruktiv lungsjukdom med forcerad utandningsvolym på 1 sekund [FEV1] <50 % av förutsagt normal.
9. Känd måttlig eller svår ihållande astma under de senaste 2 åren, eller patienten har för närvarande okontrollerad astma av någon klass.

10. Något av följande:

    • Känd seropositivitet för humant immunbristvirus
    • Seropositivitet för hepatit B-virus definierad av ett positivt test för hepatit B-ytantigen.
    • Känd seropositivitet för hepatit C-virus definierad av anti-HCV-antikroppspositiv eller HCV-RNA-kvantifieringspositiv.

11. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive:

    • Hjärtinfarkt inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas
    • Instabil eller okontrollerad sjukdom/tillstånd relaterat till eller påverkar hjärtfunktionen (t.ex. instabil angina, kronisk hjärtsvikt, New York Heart Association klass III-IV)
    • Perikardsjukdom
    • Hjärtamyloidos
    • Okontrollerad hjärtarytmi (NCI CTCAE v5 grad 2 eller högre) eller kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG) avvikelser
    • Screening av 12-avlednings-EKG som visar ett QT-baslinjeintervall >470 msek (förutom för patienter med pacemaker)
    • Screening av transthorax ekokardiogram som visar vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <40 % (screening av TTE krävs endast för försökspersoner i åldern ≥ 65 år).
12. Mottagande av en stark CYP3A4-inducerare inom 5 halveringstider innan studiebehandlingen påbörjas.
13. Kända allergier, överkänslighet eller intolerans mot bor eller mannitol, kortikosteroider, monoklonala antikroppar eller humana proteiner, eller deras hjälpämnen, eller känd känslighet för produkter som härrör från däggdjur.
14. Gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan påverka absorptionen av orala läkemedel enligt utredarens bedömning.
15. Vaccination med levande försvagade vacciner inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling.
16. Större operation inom 2 veckor innan studiebehandlingsstart eller kommer inte att ha återhämtat sig helt från operationen, eller har operation planerad under den tid patienten förväntas påbörja studiebehandlingen.
17. Samtidig användning av andra anticancermedel/behandlingar.
18. Försökspersonen är känd eller misstänkt för att inte kunna följa studieprotokollet (t.ex. på grund av alkoholism, drogberoende eller psykisk störning). Försökspersonen har något tillstånd för vilket, enligt utredarens uppfattning, deltagande inte skulle vara i försökspersonens bästa (t.ex. äventyra välbefinnandet) eller som kan förhindra, begränsa eller förvirra de protokollspecificerade bedömningarna.
19. Kvinnor som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida medan de är inskrivna i denna studie eller inom 3 månader efter den sista dosen av någon komponent i studiebehandlingen.
20. Män som planerar att skaffa barn medan de är inskrivna i denna studie eller inom 3 månader efter den sista dosen av någon komponent i studiebehandlingen.
21. Patienter som för närvarande får behandling med något prövningsläkemedel/vaccin/apparat/intervention eller som har fått någon prövningsprodukt inom 30 dagar eller 5 halveringstider från prövningsmedlet (beroende på vilket som är längre) före screeningen.
22. Kontraindikationer för användning av någon del av studiebehandlingen (daratumumab, bortezomib, dexametason, cyklofosfamid, doxorubicin) enligt lokal förskrivningsinformation.