Un ensayo clínico prospectivo, de fase II, multicéntrico, abierto, de un solo brazo, iniciado por un investigador para evaluar la eficacia y seguridad de regímenes alternos basados ​​en bortezomib en combinación con daratUMumab seguido de mantenimiento con daratumumab en el entorno de primera línea de células plasmáticas primarias l (EUMELEIA)

Inclusión

1. Edad entre 18 y 80 años (inclusive) al momento de firmar el consentimiento informado.

2. Pacientes con diagnóstico reciente de pPCL documentado según lo definido por los criterios actuales del IMWG para PCL y MM:

   • Presencia documentada de ≥5 % de PBPC y/o número absoluto ≥0,5 × 103/μL, evaluado morfológicamente en el frotis de sangre periférica (PB) o mediante citometría de flujo, y confirmación de la clonalidad de las células plasmáticas mediante citometría de flujo.
   • BMPC clonales ≥10% o plasmocitoma óseo o extramedular comprobado por biopsia
   • Al menos uno de los siguientes eventos que definen el mieloma:
   • Evidencia de daño en órganos terminales que puede atribuirse al trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente, específicamente (uno o más de los siguientes):
   • Hipercalcemia: calcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superior al límite superior normal (LSN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
   • Insuficiencia renal: Aclaramiento de creatinina (CrCl) <40 ml/min (medido o estimado mediante ecuaciones validadas) o creatinina sérica >177 μmol/L (>2 mg/dL)
   • Anemia: valor de hemoglobina >20 g/L por debajo del límite inferior normal (LIN), o un valor de hemoglobina <100 g/L
   • Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en la radiografía esquelética, la tomografía computarizada (TC) o la tomografía por emisión de positrones (PET)-CT.
   • Cualquiera o más de los siguientes biomarcadores de malignidad:
   • Porcentaje de células plasmáticas clonales de médula ósea ≥60%
   • Involucrados: Relación de cadenas ligeras libres en suero (sFLC) no involucradas ≥100 >1 lesiones focales en estudios de resonancia magnética (cada lesión focal debe tener un tamaño de 5 mm o más).

3. Enfermedad medible mediante electroforesis de proteínas según lo definido por cualquiera de los siguientes:

   • Nivel de proteína M sérica:
   • Para IgG MM: ≥1,0 ​​g/dL o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas
   • Para IgA, IgE e IgM MM: ≥0,5 g/dL o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas
   • Para IgD MM: ≥0,05 g/dL o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas
   • MM de cadena ligera sin enfermedad mensurable en el suero o la orina: sFLC ≥10 mg/dL (cadena ligera involucrada) y relación sFLC κ/λ anormal.
4. Pacientes para quienes la terapia de dosis altas, con o sin trasplante de células madre, forma parte del plan de tratamiento previsto.
5. Paciente que no ha sido tratado actualmente ni anteriormente con ninguna terapia sistémica o trasplante de células madre para cualquier discrasia de células plasmáticas, aparte de un ciclo corto de terapia con corticosteroides (equivalente a dexametasona 40 mg/día durante hasta 4 días).

6. Función adecuada de la médula ósea determinada por lo siguiente:

   • Hemoglobina ≥7,0 g/dL [≥4,34 mmol/L; se permite la transfusión previa de glóbulos rojos o el uso de eritropoyetina humana recombinante]
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​x 109/L [se permite el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos]
   • Recuento de plaquetas ≥50 x 109/L si la afectación de la enfermedad en la médula ósea es >50%; de lo contrario ≥75% x 109/L.

7. Función hepática adecuada determinada por lo siguiente:

   • Aspartato transaminasa sérica ≤2,5 x LSN
   • Alanina aminotransferasa sérica ≤2,5 x LSN
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (para sujetos con bilirrubinemia congénita, como el síndrome de Gilbert, se requiere bilirrubina directa ≤1,5 ​​x LSN).
8. Función renal adecuada determinada por CrCl estimado ≥20 ml/min.
9. Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) Estado funcional 0-3.

10. Si son mujeres en edad fértil (FCBP), se aplica lo siguiente:

    • Voluntad de utilizar un método anticonceptivo aceptable durante el ensayo clínico. Los FCBP deben comprometerse a abstenerse continuamente de tener relaciones sexuales heterosexuales o a utilizar 2 métodos anticonceptivos confiables simultáneamente durante el período de tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de cualquier componente del régimen de tratamiento.
    • Deberán aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el estudio y por un período de 3 meses después de recibir la última dosis de cualquier componente del tratamiento del estudio.
    • Deben tener 2 pruebas de embarazo en suero u orina negativas; uno en el cribado y, en particular, dentro de los 10 a 14 días anteriores al C1D1, y el segundo dentro de las 24 horas anteriores al C1D1.

11. Si son sujetos masculinos con potencial reproductivo que son sexualmente activos con FCBP, se aplica lo siguiente.

    • Siempre debe utilizar un condón de látex o sintético durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio (incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa).
    • No deben donar esperma durante el estudio ni durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
12. Pacientes que sean capaces de comprender y estén dispuestos a seguir los requisitos del estudio.
13. Pacientes (o el representante legalmente aceptable de los pacientes, según corresponda) que puedan comprender y estén dispuestos a brindar un consentimiento informado voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con un ensayo clínico.

Exclusión

1. Pacientes con PCL secundario.

2. Neoplasia maligna invasiva previa o concurrente (que no sea PCL) dentro de los 5 años posteriores a la fecha de inicio del tratamiento del estudio, excepto lo siguiente:

   • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥3 años antes del inicio del tratamiento del estudio.
   • Cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ de cuello uterino o mama, hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b) u otra lesión no invasiva que, a juicio del investigador, se considere curada con un riesgo mínimo de recurrencia a lo largo del tiempo, tratado adecuadamente. los próximos 3 años.
3. Radioterapia dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
4. Plasmaféresis dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
5. Presentar signos clínicos de afectación meníngea o del sistema nervioso central por PCL.
6. Pacientes con neuropatía periférica o dolor neuropático de Grado 2 o superior, según lo definido por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) Versión 5.
7. Amiloidosis sistémica concurrente, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y/o cambios en la piel), infección sistémica activa, diabetes no controlada, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y cualquier otra afección o enfermedad médica que pueda interferir con el procedimientos o resultados del estudio, o que en la opinión del Investigador, coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio o confunda la capacidad de interpretar datos del estudio.
8. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica conocida con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1] <50% del normal previsto.
9. Asma persistente moderada o grave conocida en los últimos 2 años, o el paciente tiene actualmente asma no controlada de cualquier clasificación.

10. Cualquiera de los siguientes:

    • Seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana
    • Seropositividad para el virus de la hepatitis B definida por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B.
    • Seropositividad conocida para el virus de la hepatitis C definida por anticuerpos anti-VHC positivos o cuantificación de ARN-VHC positiva.

11. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye:

    • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
    • Enfermedad/afección inestable o no controlada relacionada con la función cardíaca o que la afecta (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, clase III-IV de la New York Heart Association)
    • enfermedad pericárdica
    • Amiloidosis cardiaca
    • Arritmia cardíaca no controlada (NCI CTCAE v5 Grado 2 o superior) o anomalías clínicamente significativas del electrocardiograma (ECG)
    • ECG de detección de 12 derivaciones que muestra un intervalo QT inicial >470 ms (excepto para sujetos con marcapasos)
    • Ecocardiograma transtorácico de detección que muestra una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <40% (la ETT de detección se requiere solo para sujetos de ≥ 65 años).
12. Recepción de un inductor potente de CYP3A4 dentro de las 5 vidas medias anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
13. Alergias, hipersensibilidad o intolerancia conocidas al boro o manitol, corticosteroides, anticuerpos monoclonales o proteínas humanas, o sus excipientes, o sensibilidad conocida a productos derivados de mamíferos.
14. Enfermedad gastrointestinal que puede afectar significativamente la absorción de medicamentos orales según el criterio del investigador.
15. Vacunación con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
16. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o no se habrá recuperado completamente de la cirugía, o tiene una cirugía planificada durante el tiempo que se espera que el sujeto comience el tratamiento del estudio.
17. Uso concurrente de otros agentes/tratamientos contra el cáncer.
18. Se sabe o se sospecha que el sujeto no puede cumplir con el protocolo del estudio (p. ej., debido a alcoholismo, dependencia de drogas o trastorno psicológico). El sujeto tiene alguna condición para la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el sujeto (por ejemplo, comprometería su bienestar) o que podría prevenir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
19. Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean quedar embarazadas mientras están inscritas en este estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de cualquier componente del tratamiento del estudio.
20. Hombres que planean tener un hijo mientras están inscritos en este estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de cualquier componente del tratamiento del estudio.
21. Pacientes que actualmente reciben tratamiento con cualquier fármaco/vacuna/dispositivo/intervención en investigación o que hayan recibido cualquier producto en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias del agente en investigación (lo que sea más largo) antes de la evaluación.
22. Contraindicaciones para el uso de cualquier componente del tratamiento del estudio (daratumumab, bortezomib, dexametasona, ciclofosfamida, doxorrubicina) según la información de prescripción local.