Uno studio clinico prospettico di fase II, multicentrico, in aperto, a braccio singolo, avviato da un ricercatore, per valutare l'efficacia e la sicurezza di regimi alternati a base di bortezomib in combinazione con daratUMumab seguito dal mantenimento con daratumumab nel contesto di prima linea delle cellule plasmatiche primarie l (EUMELEIA)

Inclusione

1. Età compresa tra 18 e 80 anni (compresi) al momento della firma del consenso informato.

2. Pazienti con nuova diagnosi di pPCL documentato come definito dagli attuali criteri IMWG per PCL e MM:

   • Presenza documentata di ≥ 5% di PBPC e/o numero assoluto ≥ 0,5 × 103/μL, valutati morfologicamente nello striscio di sangue periferico (PB) o mediante citometria a flusso e conferma della clonalità delle plasmacellule mediante citometria a flusso
   • BMPC clonali ≥10% o plasmocitoma osseo o extramidollare comprovato da biopsia
   • Almeno uno dei seguenti eventi che definiscono il mieloma:
   • Evidenza di danno agli organi terminali che può essere attribuito al sottostante disturbo proliferativo delle plasmacellule, in particolare (uno o più dei seguenti):
   • Ipercalcemia: calcio sierico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma (ULN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
   • Insufficienza renale: clearance della creatinina (CrCl) <40 mL/min (misurata o stimata mediante equazioni validate) o creatinina sierica >177 μmol/L (>2 mg/dL)
   • Anemia: valore di emoglobina >20 g/L inferiore al limite inferiore della norma (LLN) o valore di emoglobina <100 g/L
   • Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, alla tomografia computerizzata (CT) o alla tomografia a emissione di positroni (PET)-CT.
   • Uno o più dei seguenti biomarcatori di malignità:
   • Percentuale di plasmacellule clonali del midollo osseo ≥60%
   • Coinvolti: rapporto delle catene leggere libere sieriche (sFLC) non coinvolte ≥ 100 > 1 lesioni focali negli studi MRI (ciascuna lesione focale deve avere una dimensione di 5 mm o più).

3. Malattia misurabile mediante elettroforesi delle proteine ​​come definita da uno dei seguenti:

   • Livello di proteina M nel siero:
   • Per IgG MM: ≥1,0 ​​g/dL o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore
   • Per IgA, IgE e IgM MM: ≥ 0,5 g/dl o livello di proteina M nelle urine ≥ 200 mg/24 ore
   • Per IgD MM: ≥0,05 g/dL o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore
   • MM da catene leggere senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: sFLC ≥ 10 mg/dL (catena leggera coinvolta) e rapporto κ/λ sFLC anomalo.
4. Pazienti per i quali la terapia ad alte dosi, con o senza trapianto di cellule staminali, rientra nel piano di trattamento previsto.
5. Paziente non attualmente o precedentemente trattato con alcuna terapia sistemica o trapianto di cellule staminali per qualsiasi discrasia plasmacellulare, a parte un breve ciclo di terapia con corticosteroidi (equivalente a desametasone 40 mg/giorno per un massimo di 4 giorni).

6. Adeguata funzionalità del midollo osseo determinata da quanto segue:

   • Emoglobina ≥7,0 g/dL [≥4,34 mmol/L; è consentita una precedente trasfusione di globuli rossi o l'uso di eritropoietina umana ricombinante]
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109/L [è consentito l'uso di fattori stimolanti le colonie di granulociti]
   • Conta piastrinica ≥ 50 x 109/L se il coinvolgimento della malattia nel midollo osseo è > 50%; altrimenti ≥75% x 109/L.

7. Funzionalità epatica adeguata determinata da quanto segue:

   • Aspartato transaminasi sierica ≤2,5 x ULN
   • Alanina aminotransferasi sierica ≤2,5 x ULN
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (per i soggetti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert, è richiesta bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN).
8. Funzionalità renale adeguata determinata dalla CrCl stimata ≥ 20 ml/min.
9. Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) Performance status 0-3.

10. Se le donne sono potenzialmente fertili (FCBP), si applica quanto segue:

    • Disponibilità a utilizzare una forma accettabile di controllo delle nascite durante la sperimentazione clinica. Le FCBP devono impegnarsi ad astenersi continuativamente dai rapporti sessuali eterosessuali o a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite affidabili contemporaneamente durante il periodo di trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi componente del regime di trattamento.
    • Dovranno accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per un periodo di 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di qualsiasi componente del trattamento in studio.
    • Devono avere 2 test di gravidanza su siero o urine negativi; uno allo Screening ed in particolare entro 10-14 giorni prima di C1D1, ed il secondo entro 24 ore prima di C1D1.

11. Se i soggetti maschi potenzialmente riproduttivi sono sessualmente attivi con FCBP si applica quanto segue.

    • Deve sempre utilizzare un preservativo in lattice o sintetico durante lo studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio (anche se sono stati sottoposti con successo a una vasectomia).
    • Non devono donare lo sperma durante lo studio o per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
12. Pazienti in grado di comprendere e disposti a seguire i requisiti dello studio.
13. Pazienti (o rappresentante legalmente riconosciuto dei pazienti, a seconda dei casi) che siano in grado di comprendere e disposti a fornire il consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata alla sperimentazione clinica.

Esclusione

1. Pazienti con PCL secondario.

2. Tumori maligni invasivi precedenti o concomitanti (diversi dal PCL) entro 5 anni dalla data di inizio del trattamento in studio, ad eccezione di quanto segue:

   • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota presente da ≥ 3 anni prima dell'inizio del trattamento in studio.
   • Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice o della mammella, riscontro istologico incidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b) o altra lesione non invasiva che, a giudizio dello sperimentatore, è considerata guarita con un rischio minimo di recidiva nel corso i prossimi 3 anni.
3. Radioterapia entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
4. Plasmaferesi entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
5. Presentare segni clinici di coinvolgimento del sistema nervoso meningeo o centrale da parte del PCL.
6. Pazienti con neuropatia periferica o dolore neuropatico di Grado 2 o superiore, come definito dai Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Versione 5 del National Cancer Institute.
7. Amiloidosi sistemica concomitante, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e/o alterazioni cutanee), infezione sistemica attiva, diabete non controllato, malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta e qualsiasi altra condizione/malattia medica che possa interferire con il sistema procedure o risultati dello studio, o che, a giudizio dello sperimentatore, pongono il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o confonda la capacità di interpretare i dati dello studio.
8. Malattia polmonare cronica ostruttiva nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] <50% del normale previsto.
9. Asma persistente moderata o grave nota negli ultimi 2 anni, oppure il paziente soffre attualmente di asma non controllato di qualsiasi classificazione.

10. Uno qualsiasi dei seguenti:

    • Sieropositività nota per il virus dell'immunodeficienza umana
    • Sieropositività per il virus dell'epatite B definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B.
    • Sieropositività nota per il virus dell'epatite C definita dalla positività agli anticorpi anti-HCV o dalla quantificazione dell'HCV-RNA.

11. Malattia cardiaca clinicamente significativa tra cui:

    • Infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
    • Malattia/condizione instabile o incontrollata correlata o che influenza la funzione cardiaca (ad esempio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, classe III-IV della New York Heart Association)
    • Malattia del pericardio
    • Amiloidosi cardiaca
    • Aritmia cardiaca non controllata (NCI CTCAE v5 grado 2 o superiore) o anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significative
    • Screening dell'ECG a 12 derivazioni che mostra un intervallo QT basale >470 msec (ad eccezione dei soggetti con pacemaker)
    • Ecocardiogramma transtoracico di screening che mostra una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% (lo screening TTE è richiesto solo per i soggetti di età ≥ 65 anni).
12. Ricezione di un potente induttore del CYP3A4 entro 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio.
13. Allergie note, ipersensibilità o intolleranza al boro o al mannitolo, ai corticosteroidi, agli anticorpi monoclonali o alle proteine ​​umane, o ai loro eccipienti, o sensibilità nota ai prodotti di origine animale.
14. Malattia gastrointestinale che può influenzare significativamente l'assorbimento dei farmaci orali a discrezione dello sperimentatore.
15. Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
16. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o non si sarà completamente ripreso dall'intervento, o ha pianificato un intervento chirurgico durante il periodo in cui si prevede che il soggetto inizi il trattamento in studio.
17. Uso concomitante di altri agenti/trattamenti antitumorali.
18. È noto o sospettato che il soggetto non sia in grado di rispettare il protocollo dello studio (ad esempio, a causa di alcolismo, dipendenza da farmaci o disturbi psicologici). Il soggetto presenta qualsiasi condizione per la quale, a giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del soggetto (ad esempio, compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
19. Donne in gravidanza, che allattano o che stanno pianificando una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio o entro 3 mesi dall'ultima dose di qualsiasi componente del trattamento in studio.
20. Uomini che intendono diventare padri durante l'arruolamento in questo studio o entro 3 mesi dall'ultima dose di qualsiasi componente del trattamento in studio.
21. Pazienti che attualmente ricevono un trattamento con qualsiasi farmaco/vaccino/dispositivo/intervento sperimentale o che hanno ricevuto qualsiasi prodotto sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite dell'agente sperimentale (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dello screening.
22. Controindicazioni all'uso di qualsiasi componente del trattamento in studio (daratumumab, bortezomib, desametasone, ciclofosfamide, doxorubicina) secondo le informazioni di prescrizione locali.