Een door een onderzoeker geïnitieerd, fase II, multicenter, open-label, eenarmig, prospectief klinisch onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van afwisselende op Bortezomib gebaseerde regimes in combinatie met DaratUMumab, gevolgd door onderhoud met Daratumumab in de frontlinie van primaire plasma-CEll L (EUMELEIA)

Inclusie

1. Leeftijd tussen 18 en 80 jaar (inclusief) op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

2. Patiënten bij wie onlangs de diagnose van gedocumenteerde pPCL is gesteld, zoals gedefinieerd door de huidige IMWG-criteria voor PCL en MM:

   • Gedocumenteerde aanwezigheid van ≥5% PBPC's en/of absoluut aantal ≥0,5 x 103/μl, morfologisch beoordeeld in het perifere bloed (PB)-uitstrijkje of door flowcytometrie, en bevestiging van de klonaliteit van plasmacellen door flowcytometrie
   • Klonale BMPC's ≥10% of door biopsie bewezen benig of extramedullair plasmacytoom
   • Ten minste één van de volgende myeloombepalende gebeurtenissen:
   • Bewijs van eindorgaanschade die kan worden toegeschreven aan de onderliggende plasmacelproliferatieve stoornis, in het bijzonder (een of meer van de volgende):
   • Hypercalciëmie: serumcalcium >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) of >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
   • Nierinsufficiëntie: creatinineklaring (CrCl) <40 ml/min (gemeten of geschat met gevalideerde vergelijkingen) of serumcreatinine >177 μmol/l (>2 mg/dl)
   • Bloedarmoede: hemoglobinewaarde van >20 g/l onder de ondergrens van normaal (LLN), of een hemoglobinewaarde <100 g/l
   • Botlaesies: Een of meer osteolytische laesies op skeletradiografie, computertomografie (CT) of positronemissietomografie (PET)-CT.
   • Eén of meer van de volgende biomarkers voor maligniteit:
   • Percentage klonale beenmergplasmacellen ≥60%
   • Betrokken: Niet-betrokken serumvrije lichte keten (sFLC)-ratio ≥100 >1 focale laesies op MRI-onderzoeken (elke focale laesie moet 5 mm of meer groot zijn).

3. Meetbare ziekte door eiwitelektroforese zoals gedefinieerd door een van de volgende:

   • Serum M-eiwitniveau:
   • Voor IgG MM: ≥1,0 ​​g/dl of M-eiwitniveau in urine ≥200 mg/24 uur
   • Voor IgA, IgE en IgM MM: ≥0,5 g/dl of M-eiwitniveau in urine ≥200 mg/24 uur
   • Voor IgD MM: ≥0,05 g/dl of M-eiwitniveau in urine ≥200 mg/24 uur
   • Lichte keten MM zonder meetbare ziekte in het serum of de urine: sFLC ≥10 mg/dl (betrokken lichte keten) en abnormale sFLC κ/λ-ratio.
4. Patiënten voor wie hoge dosis therapie, al dan niet met stamceltransplantatie, onderdeel is van het beoogde behandelplan.
5. Patiënt die momenteel of eerder niet is behandeld met systemische therapie of stamceltransplantatie voor plasmaceldyscrasie, afgezien van een korte behandeling met corticosteroïden (equivalent van dexamethason 40 mg/dag gedurende maximaal 4 dagen).

6. Adequate beenmergfunctie zoals bepaald door het volgende:

   • Hemoglobine ≥7,0 g/dl [≥4,34 mmol/l; eerdere transfusie van rode bloedcellen of gebruik van recombinant menselijk erytropoëtine is toegestaan]
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0 ​​x 109/l [gebruik van granulocytkoloniestimulerende factor is toegestaan]
   • Aantal bloedplaatjes ≥50 x 109/l als de betrokkenheid van de ziekte bij het beenmerg >50% is; anders ≥75% x 109/l.

7. Adequate leverfunctie zoals bepaald door het volgende:

   • Serumaspartaattransaminase ≤2,5 x ULN
   • Serumalanine-aminotransferase ≤2,5 x ULN
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (voor personen met congenitale bilirubinemie, zoals het Gilbert-syndroom, is direct bilirubine ≤1,5 ​​x ULN vereist).
8. Adequate nierfunctie zoals bepaald door de geschatte CrCl ≥20 ml/min.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0-3.

10. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) geldt het volgende:

    • Bereidheid om tijdens de klinische proef een aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken. FCBP's moeten zich ertoe verbinden zich ofwel voortdurend te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap, ofwel twee methoden van betrouwbare anticonceptie tegelijkertijd te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van een onderdeel van het behandelingsregime.
    • Zij moeten ermee instemmen geen eieren (eicellen, eicellen) te doneren met het oog op geassisteerde voortplanting tijdens het onderzoek en gedurende een periode van 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis van een onderdeel van de onderzoeksbehandeling.
    • Ze moeten twee negatieve serum- of urinezwangerschapstests hebben; één bij screening en in het bijzonder binnen 10-14 dagen voorafgaand aan C1D1, en de tweede binnen 24 uur voorafgaand aan C1D1.

11. Als mannelijke proefpersonen met voortplantingsvermogen seksueel actief zijn met FCBP's, is het volgende van toepassing.

    • Moeten altijd een latex of synthetisch condoom gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na het stopzetten van de onderzoeksbehandeling (zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan).
    • Ze mogen geen sperma doneren tijdens het onderzoek of gedurende 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling.
12. Patiënten die de vereisten van het onderzoek kunnen begrijpen en bereid zijn deze op te volgen.
13. Patiënten (of de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de patiënt, indien van toepassing) die vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en bereid zijn deze te geven voordat een klinische proefgerelateerde procedure wordt uitgevoerd.

Uitsluiting

1. Patiënten met secundaire PCL.

2. Eerdere of gelijktijdige invasieve maligniteit (anders dan PCL) binnen 5 jaar na aanvang van de onderzoeksbehandeling, behalve voor het volgende:

   • Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte gedurende ≥3 jaar vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
   • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, carcinoma in situ van de baarmoederhals of borst, incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b) of andere niet-invasieve laesie die, volgens het oordeel van de onderzoeker, als genezen wordt beschouwd met een minimaal risico op herhaling gedurende de periode de komende 3 jaar.
3. Radiotherapie binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
4. Plasmaferese binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
5. Vertoont klinische tekenen van betrokkenheid van meningeale of centrale zenuwstelsel door PCL.
6. Patiënten met perifere neuropathie of neuropathische pijn graad 2 of hoger, zoals gedefinieerd door de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 5.
7. Gelijktijdige systemische amyloïdose, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en/of huidveranderingen), actieve systemische infectie, ongecontroleerde diabetes, acute diffuse infiltratieve longziekte en elke andere medische aandoening/ziekte die waarschijnlijk interfereert met de onderzoeksprocedures of -resultaten, of die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon een onaanvaardbaar risico oplevert als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen of het vermogen om de gegevens uit het onderzoek te interpreteren belemmert.
8. Bekende chronische obstructieve longziekte met een geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde [FEV1] <50% van de voorspelde normaalwaarde.
9. Bekend matig of ernstig aanhoudend astma in de afgelopen 2 jaar, of de patiënt heeft momenteel ongecontroleerd astma van welke classificatie dan ook.

10. Een van de volgende:

    • Bekende seropositiviteit voor het humaan immunodeficiëntievirus
    • Seropositiviteit voor het hepatitis B-virus gedefinieerd door een positieve test op het hepatitis B-oppervlakteantigeen.
    • Bekende seropositiviteit voor het hepatitis C-virus, gedefinieerd als positief voor anti-HCV-antilichamen of positief voor HCV-RNA-kwantificatie.

11. Klinisch significante hartziekte, waaronder:

    • Myocardinfarct binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
    • Instabiele of ongecontroleerde ziekte/aandoening die verband houdt met of invloed heeft op de hartfunctie (bijv. onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen, New York Heart Association klasse III-IV)
    • Pericardiale ziekte
    • Cardiale amyloïdose
    • Ongecontroleerde hartritmestoornissen (NCI CTCAE v5 graad 2 of hoger) of klinisch significante elektrocardiogram (ECG)-afwijkingen
    • Screening van een 12-afleidingen-ECG met een baseline-QT-interval >470 msec (behalve voor proefpersonen met een pacemaker)
    • Screening van een transthoracaal echocardiogram waarop de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <40% wordt weergegeven (screening TTE is alleen vereist voor personen van ≥ 65 jaar).
12. Ontvangst van een sterke CYP3A4-inductor binnen 5 halfwaardetijden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
13. Bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor borium of mannitol, corticosteroïden, monoklonale antilichamen of menselijke eiwitten, of hun hulpstoffen, of bekende gevoeligheid voor producten afkomstig van zoogdieren.
14. Maagdarmziekte die naar goeddunken van de onderzoeker de absorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk kan beïnvloeden.
15. Vaccinatie met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling.
16. Een grote operatie binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling of zal niet volledig hersteld zijn van de operatie, of er is een operatie gepland gedurende de tijd dat de proefpersoon naar verwachting met de onderzoeksbehandeling zal beginnen.
17. Gelijktijdig gebruik van andere middelen/behandelingen tegen kanker.
18. Van de proefpersoon is bekend of wordt vermoed dat hij/zij niet in staat is zich aan het onderzoeksprotocol te houden (bijvoorbeeld vanwege alcoholisme, drugsverslaving of psychische stoornis). De proefpersoon heeft een aandoening waarbij, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het beste belang van de proefpersoon zou zijn (bijvoorbeeld als het welzijn in gevaar komt) of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen voorkomen, beperken of verwarren.
19. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 3 maanden na de laatste dosis van een onderdeel van de onderzoeksbehandeling.
20. Mannen die van plan zijn een kind te verwekken tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 3 maanden na de laatste dosis van een onderdeel van de onderzoeksbehandeling.
21. Patiënten die momenteel worden behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel/vaccin/apparaat/interventie of die een onderzoeksproduct hebben ontvangen binnen 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel (afhankelijk van wat langer is) vóór de screening.
22. Contra-indicaties voor het gebruik van componenten van de onderzoeksbehandeling (daratumumab, bortezomib, dexamethason, cyclofosfamide, doxorubicine) volgens de lokale voorschrijfinformatie.