Eine von Forschern initiierte, multizentrische, offene, einarmige, prospektive klinische Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit alternierender Bortezomib-basierter Therapien in Kombination mit DaratUMumab, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Daratumumab im Frontline-Setting von primären Plasmazellen L (EUMELEIA)

Aufnahme

1. Alter zwischen 18 und 80 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

2. Patienten mit neu diagnostiziertem dokumentiertem pPCL gemäß den aktuellen IMWG-Kriterien für PCL und MM:

   • Dokumentiertes Vorhandensein von ≥5 % PBPCs und/oder absolute Zahl ≥0,5 × 103/μL, beurteilt entweder morphologisch im peripheren Blutausstrich (PB) oder durch Durchflusszytometrie und Bestätigung der Plasmazellklonalität durch Durchflusszytometrie
   • Klonale BMPCs ≥10 % oder durch Biopsie nachgewiesenes knöchernes oder extramedulläres Plasmozytom
   • Mindestens eines der folgenden Myelom-definierenden Ereignisse:
   • Hinweise auf eine Endorganschädigung, die auf die zugrunde liegende Störung der Plasmazellproliferation zurückzuführen ist, insbesondere (eines oder mehrere der folgenden):
   • Hyperkalzämie: Serumkalzium >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) höher als die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder >2,75 mmol/L (>11 mg/dl)
   • Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance (CrCl) <40 ml/min (gemessen oder geschätzt anhand validierter Gleichungen) oder Serumkreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dl)
   • Anämie: Hämoglobinwert >20 g/L unter der unteren Normgrenze (LLN) oder ein Hämoglobinwert <100 g/L
   • Knochenläsionen: Eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, Computertomographie (CT) oder Positronenemissionstomographie (PET)-CT.
   • Einer oder mehrere der folgenden Biomarker für Malignität:
   • Anteil der klonalen Knochenmarksplasmazellen ≥60 %
   • Beteiligt: ​​Unbeteiligtes Verhältnis der freien Leichtketten im Serum (sFLC) ≥ 100 > 1 fokale Läsionen in MRT-Studien (jede fokale Läsion muss 5 mm oder mehr groß sein).

3. Durch Proteinelektrophorese messbare Krankheit im Sinne einer der folgenden Definitionen:

   • Serum-M-Protein-Spiegel:
   • Für IgG MM: ≥ 1,0 g/dl oder M-Proteinspiegel im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden
   • Für IgA, IgE und IgM MM: ≥0,5 g/dl oder M-Proteinspiegel im Urin ≥200 mg/24 Stunden
   • Für IgD MM: ≥ 0,05 g/dl oder M-Proteinspiegel im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden
   • MM der leichten Kette ohne messbare Erkrankung im Serum oder Urin: sFLC ≥ 10 mg/dL (beteiligte leichte Kette) und abnormales sFLC κ/λ-Verhältnis.
4. Patienten, für die eine Hochdosistherapie mit oder ohne Stammzelltransplantation Teil des vorgesehenen Behandlungsplans ist.
5. Patient, der derzeit oder zuvor nicht mit einer systemischen Therapie oder Stammzelltransplantation wegen einer Plasmazelldyskrasie behandelt wurde, abgesehen von einer kurzen Kortikosteroidtherapie (entsprechend 40 mg Dexamethason/Tag für bis zu 4 Tage).

6. Angemessene Knochenmarksfunktion, bestimmt durch Folgendes:

   • Hämoglobin ≥7,0 g/dl [≥4,34 mmol/l; Eine vorherige Transfusion roter Blutkörperchen oder die Verwendung von rekombinantem humanem Erythropoetin ist zulässig]
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/l [die Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren ist zulässig]
   • Thrombozytenzahl ≥50 x 109/L, wenn die Erkrankungsbeteiligung im Knochenmark >50 % beträgt; sonst ≥75 % x 109/L.

7. Ausreichende Leberfunktion, bestimmt durch Folgendes:

   • Serum-Aspartat-Transaminase ≤2,5 x ULN
   • Serum-Alanin-Aminotransferase ≤2,5 x ULN
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (für Patienten mit angeborener Bilirubinämie, wie z. B. dem Gilbert-Syndrom, ist direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN erforderlich).
8. Angemessene Nierenfunktion, bestimmt durch geschätzte CrCl ≥20 ml/min.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus 0-3.

10. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) gilt Folgendes:

    • Bereitschaft, während der klinischen Studie eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. FCBPs müssen sich verpflichten, während des Behandlungszeitraums und für 3 Monate nach der letzten Dosis eines beliebigen Bestandteils des Behandlungsschemas entweder kontinuierlich auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder zwei Methoden der zuverlässigen Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden.
    • Sie müssen zustimmen, während der Studie und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis eines Bestandteils der Studienbehandlung keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.
    • Sie müssen 2 negative Schwangerschaftstests im Serum oder Urin haben; eine beim Screening und insbesondere innerhalb von 10–14 Tagen vor C1D1 und die zweite innerhalb von 24 Stunden vor C1D1.

11. Bei männlichen Probanden im gebärfähigen Alter, die mit FCBPs sexuell aktiv sind, gilt Folgendes.

    • Sie müssen während der Studie und für 3 Monate nach Absetzen der Studienbehandlung immer ein Latex- oder synthetisches Kondom verwenden (auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben).
    • Sie dürfen während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Sperma spenden.
12. Patienten, die in der Lage sind, die Anforderungen der Studie zu verstehen und ihnen zu folgen.
13. Patienten (oder gegebenenfalls der gesetzlich zulässige Vertreter des Patienten), die in der Lage sind, dies zu verstehen und bereit sind, eine freiwillige schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, bevor ein Verfahren im Zusammenhang mit einer klinischen Studie durchgeführt wird.

Ausschluss

1. Patienten mit sekundärem PCL.

2. Frühere oder gleichzeitige invasive Malignität (außer PCL) innerhalb von 5 Jahren ab Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme der folgenden:

   • Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und für die mindestens 3 Jahre vor Beginn der Studienbehandlung keine aktive Erkrankung bekannt war.
   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust, zufälliger histologischer Befund von Prostatakrebs (T1a oder T1b) oder einer anderen nicht-invasiven Läsion, die nach Einschätzung des Prüfers als geheilt mit minimalem Risiko eines erneuten Auftretens gilt die nächsten 3 Jahre.
3. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
4. Plasmapherese innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
5. Klinische Anzeichen einer PCL-Beteiligung des meningealen oder zentralen Nervensystems zeigen.
6. Patienten mit peripherer Neuropathie oder neuropathischen Schmerzen Grad 2 oder höher, gemäß der Definition der Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5 des National Cancer Institute.
7. Gleichzeitige systemische Amyloidose, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und/oder Hautveränderungen), aktive systemische Infektion, unkontrollierter Diabetes, akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung und jede andere medizinische Erkrankung/Erkrankung, die wahrscheinlich die Erkrankung beeinträchtigt Studienverfahren oder -ergebnisse, oder dass nach Meinung des Prüfarztes das Subjekt einem inakzeptablen Risiko ausgesetzt wird, wenn es an der Studie teilnehmen würde, oder die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren.
8. Bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit einem forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde [FEV1] <50 % des vorhergesagten Normalwerts.
9. Bekanntes mittelschweres oder schweres anhaltendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder der Patient leidet derzeit an unkontrolliertem Asthma jeglicher Klassifizierung.

10. Eines der folgenden:

    • Bekannte Seropositivität für das humane Immundefizienzvirus
    • Seropositivität für das Hepatitis-B-Virus, definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen.
    • Bekannte Seropositivität für das Hepatitis-C-Virus, definiert durch positive Anti-HCV-Antikörper oder positive HCV-RNA-Quantifizierung.

11. Klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich:

    • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
    • Instabile oder unkontrollierte Erkrankung/Zustand, die mit der Herzfunktion zusammenhängt oder diese beeinträchtigt (z. B. instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz, Klasse III–IV der New York Heart Association)
    • Perikarderkrankung
    • Herzamyloidose
    • Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen (NCI CTCAE v5 Grad 2 oder höher) oder klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG).
    • Screening eines 12-Kanal-EKGs mit einem Basis-QT-Intervall >470 ms (außer bei Patienten mit Herzschrittmacher)
    • Screening-transthorakales Echokardiogramm, das die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <40 % zeigt (Screening TTE ist nur für Probanden im Alter von ≥ 65 Jahren erforderlich).
12. Erhalt eines starken CYP3A4-Induktors innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung.
13. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Bor oder Mannit, Kortikosteroiden, monoklonalen Antikörpern oder menschlichen Proteinen oder deren Hilfsstoffen oder bekannte Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten.
14. Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme oraler Arzneimittel nach Ermessen des Prüfarztes erheblich beeinträchtigen können.
15. Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
16. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder wenn Sie sich nicht vollständig von der Operation erholt haben oder wenn eine Operation während des Zeitraums geplant ist, in dem der Proband voraussichtlich mit der Studienbehandlung beginnen wird.
17. Gleichzeitige Anwendung anderer Krebsmedikamente/-behandlungen.
18. Es ist bekannt oder es wird vermutet, dass der Proband nicht in der Lage ist, das Studienprotokoll einzuhalten (z. B. aufgrund von Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder einer psychischen Störung). Der Proband leidet unter einer Erkrankung, bei der nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme nicht im besten Interesse des Probanden wäre (z. B. das Wohlbefinden gefährden würde) oder die die protokollspezifischen Beurteilungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte.
19. Frauen, die während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis eines Bestandteils der Studienbehandlung schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
20. Männer, die planen, während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis eines Bestandteils der Studienbehandlung ein Kind zu zeugen.
21. Patienten, die derzeit mit einem Prüfpräparat/Impfstoff/Gerät/Intervention behandelt werden oder die innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Screening ein Prüfpräparat erhalten haben.
22. Kontraindikationen für die Verwendung von Komponenten der Studienbehandlung (Daratumumab, Bortezomib, Dexamethason, Cyclophosphamid, Doxorubicin) gemäß den örtlichen Verschreibungsinformationen.