Un essai clinique prospectif de phase II, multicentrique, ouvert, à un seul bras, lancé par un chercheur, pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de schémas thérapeutiques alternés à base de bortézomib en association avec le DaratUMumab, suivis d'un entretien avec le Daratumumab en première ligne des cellules plasmatiques primaires L (EUMELEIA)

Inclusion

1. Âge entre 18 et 80 ans (inclus) au moment de la signature du consentement éclairé.

2. Patients nouvellement diagnostiqués avec une pPCL documentée telle que définie par les critères actuels de l'IMWG pour la PCL et le MM :

   • Présence documentée de ≥ 5 % de PBPC et/ou nombre absolu ≥ 0,5 × 103/μL, évalué soit morphologiquement dans le frottis de sang périphérique (PB), soit par cytométrie en flux, et confirmation de la clonalité des plasmocytes par cytométrie en flux.
   • BMPC clonaux ≥ 10 % ou plasmocytome osseux ou extramédullaire prouvé par biopsie
   • Au moins un des événements définissant le myélome suivants :
   • Preuve de lésions d'un organe cible pouvant être attribuées au trouble de prolifération des plasmocytes sous-jacent, en particulier (un ou plusieurs des éléments suivants) :
   • Hypercalcémie : calcémie > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) ou > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL)
   • Insuffisance rénale : clairance de la créatinine (ClCr) <40 mL/min (mesurée ou estimée par des équations validées) ou créatinine sérique >177 μmol/L (>2 mg/dL)
   • Anémie : valeur d'hémoglobine > 20 g/L inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN), ou valeur d'hémoglobine < 100 g/L
   • Lésions osseuses : Une ou plusieurs lésions ostéolytiques sur radiographie squelettique, tomodensitométrie (TDM) ou tomographie par émission de positons (TEP)-TDM.
   • Un ou plusieurs des biomarqueurs de malignité suivants :
   • Pourcentage de plasmocytes de la moelle osseuse clonale ≥60 %
   • Impliqué : rapport de chaînes légères libres sériques (sFLC) non impliquées ≥ 100 > 1 lésions focales lors des études IRM (chaque lésion focale doit mesurer 5 mm ou plus).

3. Maladie mesurable par électrophorèse des protéines telle que définie par l'un des éléments suivants :

   • Niveau de protéine M sérique :
   • Pour IgG MM : ≥1,0 ​​g/dL ou taux urinaire de protéine M ≥200 mg/24 heures
   • Pour IgA, IgE et IgM MM : ≥0,5 g/dL ou taux de protéine M dans l'urine ≥200 mg/24 heures
   • Pour IgD MM : ≥0,05 g/dL ou taux urinaire de protéine M ≥200 mg/24 heures
   • MM à chaîne légère sans maladie mesurable dans le sérum ou les urines : sFLC ≥10 mg/dL (chaîne légère impliquée) et rapport sFLC κ/λ anormal.
4. Patients pour lesquels un traitement à haute dose, avec ou sans greffe de cellules souches, fait partie du plan de traitement prévu.
5. Patient non actuellement ou antérieurement traité par un traitement systémique ou une greffe de cellules souches pour une dyscrasie plasmocytaire, en dehors d'une courte cure de corticostéroïdes (équivalent à 40 mg/jour de dexaméthasone pendant 4 jours maximum).

6. Fonction adéquate de la moelle osseuse, déterminée par les éléments suivants :

   • Hémoglobine ≥7,0 g/dL [≥4,34 mmol/L ; une transfusion antérieure de globules rouges ou l'utilisation d'érythropoïétine humaine recombinante est autorisée]
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L [l'utilisation d'un facteur de stimulation des colonies de granulocytes est autorisée]
   • Numération plaquettaire ≥ 50 x 109/L si l'implication de la maladie dans la moelle osseuse est > 50 % ; sinon ≥75 % x 109/L.

7. Fonction hépatique adéquate, déterminée par les éléments suivants :

   • Aspartate transaminase sérique ≤ 2,5 x LSN
   • Alanine aminotransférase sérique ≤ 2,5 x LSN
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (pour les sujets atteints de bilirubinémie congénitale, telle que le syndrome de Gilbert, une bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN est requise).
8. Fonction rénale adéquate telle que déterminée par la ClCr estimée ≥20 mL/min.
9. Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) Statut de performance 0-3.

10. S'il s'agit d'une femme en âge de procréer (FCBP), les conditions suivantes s'appliquent :

    • Volonté d'utiliser une forme acceptable de contrôle des naissances pendant l'essai clinique. Les FCBP doivent s'engager soit à s'abstenir continuellement de rapports sexuels hétérosexuels, soit à utiliser simultanément 2 méthodes de contraception fiables pendant la période de traitement et pendant 3 mois après la dernière dose de l'un des composants du schéma thérapeutique.
    • Ils doivent s'engager à ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de procréation médicalement assistée pendant l'étude et pendant une période de 3 mois après avoir reçu la dernière dose de l'un des composants du traitement à l'étude.
    • Elles doivent avoir 2 tests de grossesse sériques ou urinaires négatifs ; un au dépistage et en particulier dans les 10 à 14 jours précédant le C1D1, et le second dans les 24 heures précédant le C1D1.

11. Si les sujets masculins en âge de procréer sont sexuellement actifs avec des FCBP, les éléments suivants s'appliquent.

    • Doit toujours utiliser un préservatif en latex ou synthétique pendant l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement de l'étude (même s'ils ont subi une vasectomie réussie).
    • Ils ne doivent pas donner de sperme pendant l'étude ou pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
12. Patients capables de comprendre et disposés à suivre les exigences de l'étude.
13. Patients (ou leur représentant légalement acceptable, le cas échéant) qui sont capables de comprendre et disposés à fournir un consentement éclairé écrit volontaire avant toute procédure liée à un essai clinique.

Exclusion

1. Patients atteints de PCL secondaire.

2. Tumeur maligne invasive antérieure ou concomitante (autre que PCL) dans les 5 ans suivant la date de début du traitement à l'étude, à l'exception des éléments suivants :

   • Tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue présente pendant ≥ 3 ans avant le début du traitement à l'étude.
   • Cancer de la peau autre que le mélanome correctement traité, carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b) ou autre lésion non invasive qui, selon le jugement de l'investigateur, est considérée comme guérie avec un risque minimal de récidive au fil du temps. les 3 prochaines années.
3. Radiothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
4. Plasmaphérèse dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
5. Présentant des signes cliniques d’atteinte méningée ou du système nerveux central par PCL.
6. Patients présentant une neuropathie périphérique ou une douleur neuropathique de grade 2 ou supérieur, tel que défini par les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE) version 5.
7. Amylose systémique concomitante, syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et/ou modifications cutanées), infection systémique active, diabète non contrôlé, maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë et toute autre condition médicale/maladie susceptible d'interférer avec le procédures ou résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'enquêteur, expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude ou perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
8. Maladie pulmonaire obstructive chronique connue avec un volume expiratoire forcé en 1 seconde [VEMS] <50 % de la normale prévue.
9. Asthme persistant modéré ou sévère connu au cours des 2 dernières années, ou le patient souffre actuellement d'asthme incontrôlé de toute classification.

10. L'un des éléments suivants :

    • Séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine
    • Séropositivité au virus de l'hépatite B définie par un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B.
    • Séropositivité connue pour le virus de l'hépatite C définie par un anticorps anti-VHC positif ou une quantification positive de l'ARN-VHC.

11. Maladie cardiaque cliniquement significative, notamment :

    • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
    • Maladie/affection instable ou incontrôlée liée à ou affectant la fonction cardiaque (par exemple, angine instable, insuffisance cardiaque congestive, classe III-IV de la New York Heart Association)
    • Maladie péricardique
    • Amylose cardiaque
    • Arythmie cardiaque non contrôlée (NCI CTCAE v5 Grade 2 ou supérieur) ou anomalies cliniquement significatives de l'électrocardiogramme (ECG)
    • ECG de dépistage à 12 dérivations montrant un intervalle QT de base > 470 ms (sauf pour les sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque)
    • Échocardiographie transthoracique de dépistage montrant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <40 % (le dépistage de l'ETT n'est requis que pour les sujets âgés de ≥ 65 ans).
12. Réception d'un puissant inducteur du CYP3A4 dans les 5 demi-vies précédant le début du traitement à l'étude.
13. Allergies, hypersensibilité ou intolérance connues au bore ou au mannitol, aux corticostéroïdes, aux anticorps monoclonaux ou aux protéines humaines, ou à leurs excipients, ou sensibilité connue aux produits dérivés de mammifères.
14. Maladie gastro-intestinale pouvant affecter de manière significative l'absorption des médicaments oraux, à la discrétion de l'enquêteur.
15. Vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
16. Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou ne se sera pas complètement rétablie de la chirurgie, ou une intervention chirurgicale est prévue pendant la période pendant laquelle le sujet devrait commencer le traitement à l'étude.
17. Utilisation concomitante d’autres agents/traitements anticancéreux.
18. Le sujet est connu ou soupçonné de ne pas être en mesure de se conformer au protocole de l'étude (par exemple, en raison de l'alcoolisme, de la toxicomanie ou d'un trouble psychologique). Le sujet présente une affection pour laquelle, de l'avis de l'enquêteur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du sujet (par exemple, compromettre le bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou perturber les évaluations spécifiées dans le protocole.
19. Femmes enceintes, allaitantes ou prévoyant de devenir enceintes pendant leur inscription à cette étude ou dans les 3 mois suivant la dernière dose de l'un des composants du traitement à l'étude.
20. Hommes qui envisagent d'avoir un enfant pendant leur inscription à cette étude ou dans les 3 mois suivant la dernière dose de l'un des composants du traitement à l'étude.
21. Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec un médicament/vaccin/dispositif/intervention expérimental ou qui ont reçu un produit expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies de l'agent expérimental (selon la période la plus longue) avant le dépistage.
22. Contre-indications à l'utilisation de tout composant du traitement à l'étude (daratumumab, bortézomib, dexaméthasone, cyclophosphamide, doxorubicine) selon les informations de prescription locales.