Um ensaio clínico prospectivo, de fase II, multicêntrico, aberto, de braço único, iniciado pelo investigador para avaliar a eficácia e a segurança de regimes alternados baseados em bortezomibe em combinação com daratUMumabe seguido de manutenção com daratumumabe no ambiente de linha de frente de células plasmáticas primárias eu (EUMELEIA)

Inclusão

1. Idade entre 18 e 80 anos (inclusive) no momento da assinatura do consentimento informado.

2. Pacientes recém-diagnosticados com LPCp documentada, conforme definido pelos critérios atuais do IMWG para LCP e MM:

   • Presença documentada de ≥5% de PBPCs e/ou número absoluto ≥0,5 × 103/μL, avaliada morfologicamente no esfregaço de sangue periférico (PB) ou por citometria de fluxo, e confirmação da clonalidade de células plasmáticas por citometria de fluxo
   • BMPCs clonais ≥10% ou plasmocitoma ósseo ou extramedular comprovado por biópsia
   • Pelo menos um dos seguintes eventos definidores de mieloma:
   • Evidência de danos em órgãos-alvo que podem ser atribuídos ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas subjacente, especificamente (um ou mais dos seguintes):
   • Hipercalcemia: cálcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superior ao limite superior do normal (LSN) ou >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
   • Insuficiência renal: depuração de creatinina (CrCl) <40 mL/min (medida ou estimada por equações validadas) ou creatinina sérica >177 μmol/L (>2 mg/dL)
   • Anemia: valor de hemoglobina >20 g/L abaixo do limite inferior do normal (LIN) ou valor de hemoglobina <100 g/L
   • Lesões ósseas: Uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia esquelética, tomografia computadorizada (TC) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)-TC.
   • Qualquer um ou mais dos seguintes biomarcadores de malignidade:
   • Porcentagem clonal de células plasmáticas da medula óssea ≥60%
   • Envolvidos: Razão de cadeia leve livre de soro não envolvida (sFLC) ≥100 >1 lesões focais em estudos de ressonância magnética (cada lesão focal deve ter 5 mm ou mais de tamanho).

3. Doença mensurável por eletroforese de proteínas, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

   • Nível sérico de proteína M:
   • Para IgG MM: ≥1,0 ​​g/dL ou nível de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas
   • Para MM IgA, IgE e IgM: ≥0,5 g/dL ou nível de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas
   • Para IgD MM: ≥0,05 g/dL ou nível de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas
   • MM de cadeia leve sem doença mensurável no soro ou na urina: sFLC ≥10 mg/dL (cadeia leve envolvida) e relação sFLC κ/λ anormal.
4. Pacientes para os quais a terapia com altas doses, com ou sem transplante de células-tronco, faz parte do plano de tratamento pretendido.
5. Paciente não tratado atualmente ou anteriormente com qualquer terapia sistêmica ou transplante de células-tronco para qualquer discrasia de células plasmáticas, além de um curso curto de corticoterapia (equivalente a dexametasona 40 mg/dia por até 4 dias).

6. Função adequada da medula óssea determinada pelo seguinte:

   • Hemoglobina ≥7,0 g/dL [≥4,34 mmol/L; transfusão prévia de glóbulos vermelhos ou uso de eritropoietina humana recombinante é permitida]
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​x 109/L [o uso de fator estimulador de colônias de granulócitos é permitido]
   • Contagem de plaquetas ≥50 x 109/L se o envolvimento da doença na medula óssea for >50%; caso contrário, ≥75% x 109/L.

7. Função hepática adequada, conforme determinado pelo seguinte:

   • Aspartato Transaminase Sérica ≤2,5 x LSN
   • Alanina Aminotransferase Sérica ≤2,5 x LSN
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (para indivíduos com bilirrubinemia congênita, como síndrome de Gilbert, é necessária bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN).
8. Função renal adequada determinada pela CrCl estimada ≥20 mL/min.
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3.

10. Se forem mulheres com potencial para engravidar (FCBP), aplica-se o seguinte:

    • Disponibilidade para usar uma forma aceitável de controle de natalidade durante o ensaio clínico. Os FCBPs devem comprometer-se a abster-se continuamente de relações sexuais heterossexuais ou a usar 2 métodos de controle de natalidade confiáveis ​​simultaneamente durante o período de tratamento e por 3 meses após a última dose de qualquer componente do regime de tratamento.
    • Eles devem concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante o estudo e por um período de 3 meses após receber a última dose de qualquer componente do tratamento do estudo.
    • Devem ter 2 testes de gravidez de soro ou urina negativos; um na triagem e em particular dentro de 10-14 dias antes de C1D1, e o segundo dentro de 24 horas antes de C1D1.

11. Se indivíduos do sexo masculino com potencial reprodutivo que são sexualmente ativos com FCBPs, aplica-se o seguinte.

    • Devem sempre usar preservativo de látex ou sintético durante o estudo e por 3 meses após a interrupção do tratamento do estudo (mesmo que tenham sido submetidos a uma vasectomia com sucesso).
    • Eles não devem doar esperma durante o estudo ou por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
12. Pacientes que sejam capazes de compreender e dispostos a seguir os requisitos do estudo.
13. Pacientes (ou representante legalmente aceitável dos pacientes, conforme aplicável) que são capazes de compreender e dispostos a fornecer consentimento informado voluntário por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao ensaio clínico ser realizado.

Exclusão

1. Pacientes com LCP secundária.

2. Malignidade invasiva prévia ou concomitante (exceto LCP) dentro de 5 anos a partir da data de início do tratamento do estudo, exceto para o seguinte:

   • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por ≥3 anos antes do início do tratamento do estudo.
   • Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, carcinoma in situ do colo do útero ou mama, achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b) ou outra lesão não invasiva que, de acordo com o julgamento do investigador, seja considerada curada com risco mínimo de recorrência ao longo de os próximos 3 anos.
3. Radioterapia dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
4. Plasmaférese 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
5. Exibindo sinais clínicos de envolvimento meníngeo ou do sistema nervoso central pelo LCP.
6. Pacientes com neuropatia periférica ou dor neuropática Grau 2 ou superior, conforme definido pelos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer (NCI CTCAE) Versão 5.
7. Amiloidose sistêmica concomitante, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e/ou alterações cutâneas), infecção sistêmica ativa, diabetes não controlada, doença pulmonar infiltrativa difusa aguda e qualquer outra condição/doença médica que possa interferir no procedimentos ou resultados do estudo, ou que, na opinião do Investigador, coloque o sujeito em risco inaceitável se ele participar do estudo ou confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
8. Doença pulmonar obstrutiva crônica conhecida com volume expiratório forçado em 1 segundo [VEF1] <50% do normal previsto.
9. Asma persistente moderada ou grave conhecida nos últimos 2 anos, ou o paciente atualmente tem asma não controlada de qualquer classificação.

10. Qualquer um dos seguintes:

    • Soropositividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana
    • Soropositividade para o vírus da hepatite B definida por um teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B.
    • Soropositividade conhecida para o vírus da hepatite C definida por anticorpo anti-HCV positivo ou quantificação de RNA-HCV positiva.

11. Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

    • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
    • Doença/condição instável ou não controlada relacionada ou que afeta a função cardíaca (por exemplo, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, Classe III-IV da New York Heart Association)
    • Doença pericárdica
    • Amiloidose cardíaca
    • Arritmia cardíaca não controlada (NCI CTCAE v5 Grau 2 ou superior) ou anomalias clinicamente significativas no eletrocardiograma (ECG)
    • Triagem de ECG de 12 derivações mostrando intervalo QT basal >470 mseg (exceto para indivíduos com marca-passo)
    • Ecocardiograma transtorácico de triagem mostrando fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <40% (ETT de triagem é necessário apenas para indivíduos com idade ≥ 65 anos).
12. Recebimento de um indutor forte do CYP3A4 dentro de 5 meias-vidas antes do início do tratamento do estudo.
13. Alergias conhecidas, hipersensibilidade ou intolerância ao boro ou manitol, corticosteróides, anticorpos monoclonais ou proteínas humanas, ou seus excipientes, ou sensibilidade conhecida a produtos derivados de mamíferos.
14. Doença gastrointestinal que pode afetar significativamente a absorção de medicamentos orais, a critério do investigador.
15. Vacinação com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas do início do tratamento do estudo.
16. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou não terá se recuperado totalmente da cirurgia, ou tem cirurgia planejada durante o período em que se espera que o sujeito inicie o tratamento do estudo.
17. Uso simultâneo de outros agentes/tratamentos anticâncer.
18. O sujeito é conhecido ou suspeito de não ser capaz de cumprir o protocolo do estudo (por exemplo, devido ao alcoolismo, dependência de drogas ou distúrbio psicológico). O sujeito tem qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria do melhor interesse do sujeito (por exemplo, comprometer o bem-estar) ou que poderia impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas pelo protocolo.
19. Mulheres que estão grávidas, amamentando ou planejando engravidar enquanto estiverem inscritas neste estudo ou dentro de 3 meses após a última dose de qualquer componente do tratamento do estudo.
20. Homens que planejam ter um filho enquanto estiverem inscritos neste estudo ou dentro de 3 meses após a última dose de qualquer componente do tratamento do estudo.
21. Pacientes que atualmente recebem tratamento com qualquer medicamento/vacina/dispositivo/intervenção experimental ou que receberam qualquer produto experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do agente experimental (o que for mais longo) antes da triagem.
22. Contra-indicações ao uso de quaisquer componentes do tratamento do estudo (daratumumabe, bortezomibe, dexametasona, ciclofosfamida, doxorrubicina) de acordo com as informações de prescrição local.