Et investigator-initieret, fase II, multicenter, åbent label, enkeltarms, prospektivt klinisk forsøg til evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​vekslende Bortezomib-baserede regimer i kombination med DaratUMumab efterfulgt af vedligeholdelse med Daratumumab i frontlinjeindstillingen af ​​primær plasma CEll L (EUMELEIA)

Inklusion

1. Alder mellem 18 og 80 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

2. Patienter, der er nyligt diagnosticeret med dokumenteret pPCL som defineret af de nuværende IMWG-kriterier for PCL og MM:

   • Dokumenteret tilstedeværelse af ≥5 % PBPC'er og/eller absolut antal ≥0,5 × 103/μL, vurderet enten morfologisk i det perifere blod (PB) udstrygning eller ved flowcytometri, og bekræftelse af plasmacelleklonalitet ved flowcytometri
   • Klonale BMPC'er ≥10 % eller biopsi-påvist knogle- eller ekstramedullær plasmacytom
   • Mindst én af følgende myelomdefinerende hændelser:
   • Bevis på endeorganskader, der kan tilskrives den underliggende plasmacelleproliferative lidelse, specifikt (en eller flere af følgende):
   • Hypercalcæmi: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) højere end den øvre grænse for normal (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
   • Nyreinsufficiens: Kreatininclearance (CrCl) <40 mL/min (målt eller estimeret ved validerede ligninger) eller serumkreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dL)
   • Anæmi: hæmoglobinværdi på >20 g/L under den nedre grænse for normal (LLN), eller en hæmoglobinværdi <100 g/L
   • Knoglelæsioner: En eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi, computertomografi (CT) eller positronemissionstomografi (PET)-CT.
   • En eller flere af følgende biomarkører for malignitet:
   • Klonal knoglemarvsplasmacelleprocent ≥60 %
   • Involveret: Ikke-involveret serumfri let kæde (sFLC)-forhold ≥100 >1 fokale læsioner på MRI-undersøgelser (hver fokal læsion skal være 5 mm eller mere i størrelse).

3. Målbar sygdom ved proteinelektroforese som defineret ved et af følgende:

   • Serum M-protein niveau:
   • For IgG MM: ≥1,0 ​​g/dL eller urin M-protein niveau ≥200 mg/24 timer
   • For IgA, IgE og IgM MM: ≥0,5 g/dL eller urin M-proteinniveau ≥200 mg/24 timer
   • For IgD MM: ≥0,05 g/dL eller urin M-protein niveau ≥200 mg/24 timer
   • Let kæde MM uden målbar sygdom i serum eller urin: sFLC ≥10 mg/dL (involveret let kæde) og unormalt sFLC κ/λ-forhold.
4. Patienter, for hvem højdosisbehandling, med eller uden stamcelletransplantation, er en del af den påtænkte behandlingsplan.
5. Patient, der ikke aktuelt eller tidligere er behandlet med nogen systemisk behandling eller stamcelletransplantation for nogen form for plasmacelledyskrasi, bortset fra et kort forløb med kortikosteroidbehandling (svarende til dexamethason 40 mg/dag i op til 4 dage).

6. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som bestemt af følgende:

   • Hæmoglobin ≥7,0 g/dL [≥4,34 mmol/L; tidligere transfusion af røde blodlegemer eller brug af rekombinant humant erythropoietin er tilladt]
   • Absolut neutrofiltal ≥1,0 ​​x 109/L [brug af granulocyt-kolonistimulerende faktor er tilladt]
   • Trombocyttal ≥50 x 109/L, hvis sygdomsinvolvering i knoglemarv er >50 %; ellers ≥75 % x 109/L.

7. Tilstrækkelig leverfunktion som bestemt af følgende:

   • Serumaspartattransaminase ≤2,5 x ULN
   • Serum Alanine Aminotransferase ≤2,5 x ULN
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (for personer med medfødt bilirubinæmi, såsom Gilbert syndrom, er direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN påkrævet).
8. Tilstrækkelig nyrefunktion bestemt ved estimeret CrCl ≥20 ml/min.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Præstationsstatus 0-3.

10. Hvis kvinder i den fødedygtige alder (FCBP), gælder følgende:

    • Vilje til at bruge en acceptabel form for prævention under det kliniske forsøg. FCBP'er skal forpligte sig til enten at afholde sig kontinuerligt fra heteroseksuelt samleje eller bruge 2 metoder til pålidelig prævention samtidigt under behandlingsperioden og i 3 måneder efter den sidste dosis af en komponent i behandlingsregimet.
    • De skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under undersøgelsen og i en periode på 3 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af en komponent i undersøgelsesbehandlingen.
    • De skal have 2 negative serum- eller uringraviditetstests; en ved screening og især inden for 10-14 dage før C1D1, og den anden inden for 24 timer før C1D1.

11. Hvis mandlige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale, som er seksuelt aktive med FCBP'er, gælder følgende.

    • Skal altid bruge latex eller syntetisk kondom under undersøgelsen og i 3 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandling (selvom de har gennemgået en vellykket vasektomi).
    • De må ikke donere sæd under undersøgelsen eller i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
12. Patienter, der er i stand til at forstå og villige til at følge undersøgelsens krav.
13. Patienter (eller patienters juridisk acceptable repræsentant, alt efter hvad der er relevant), som er i stand til at forstå og villige til at give frivilligt skriftligt informeret samtykke, før nogen klinisk forsøgsrelateret procedure udføres.

Undtagelse

1. Patienter med sekundær PCL.

2. Forudgående eller samtidig invasiv malignitet (bortset fra PCL) inden for 5 år efter datoen for påbegyndelse af studiebehandlingen med undtagelse af følgende:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥3 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, carcinom in situ af livmoderhalsen eller brystet, tilfældigt histologisk fund af prostatacancer (T1a eller T1b) eller anden ikke-invasiv læsion, der efter Investigators vurdering anses for helbredt med minimal risiko for tilbagefald over de næste 3 år.
3. Strålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af studiebehandling.
4. Plasmaferese inden for 28 dage før påbegyndelse af studiebehandling.
5. Udviser kliniske tegn på meningeal eller centralnervesystemets involvering af PCL.
6. Patienter med perifer neuropati eller neuropatisk smerte grad 2 eller højere, som defineret af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.
7. Samtidig systemisk amyloidose, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og/eller hudforandringer), aktiv systemisk infektion, ukontrolleret diabetes, akut diffus infiltrativ lungesygdom og enhver anden medicinsk tilstand/sygdom, der sandsynligvis vil interferere med undersøgelsesprocedurer eller -resultater, eller som efter investigatorens mening sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen eller forvirrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
8. Kendt kronisk obstruktiv lungesygdom med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund [FEV1] <50 % af forventet normal.
9. Kendt moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år, eller patienten har i øjeblikket ukontrolleret astma af enhver klassifikation.

10. Enhver af følgende:

    • Kendt seropositivitet for human immundefektvirus
    • Seropositivitet for hepatitis B-virus defineret ved en positiv test for hepatitis B-overfladeantigen.
    • Kendt seropositivitet for hepatitis C-virus defineret ved anti-HCV-antistofpositiv eller HCV-RNA kvantificeringspositiv.

11. Klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

    • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før påbegyndelse af studiebehandling
    • Ustabil eller ukontrolleret sygdom/tilstand relateret til eller påvirker hjertefunktionen (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, New York Heart Association klasse III-IV)
    • Perikardiesygdom
    • Hjerte amyloidose
    • Ukontrolleret hjertearytmi (NCI CTCAE v5 Grade 2 eller højere) eller klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter
    • Screening af 12-aflednings-EKG, der viser et baseline QT-interval >470 msek (undtagen for forsøgspersoner med pacemaker)
    • Screening af transthorax ekkokardiogram, der viser venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <40 % (screening af TTE er kun påkrævet for forsøgspersoner i alderen ≥ 65 år).
12. Modtagelse af en stærk CYP3A4-inducer inden for 5 halveringstider før påbegyndelse af studiebehandling.
13. Kendte allergier, overfølsomhed eller intolerance over for bor eller mannitol, kortikosteroider, monoklonale antistoffer eller humane proteiner eller deres hjælpestoffer eller kendt følsomhed over for produkter afledt af pattedyr.
14. Gastrointestinal sygdom, der kan påvirke absorptionen af ​​orale lægemidler væsentligt efter Investigators skøn.
15. Vaccination med levende svækkede vacciner inden for 4 uger efter påbegyndelse af studiebehandlingen.
16. Større operation inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen eller vil ikke være helt restitueret efter operationen, eller har planlagt operation i det tidsrum, forsøgspersonen forventes at starte undersøgelsesbehandlingen.
17. Samtidig brug af andre anti-kræftmidler/behandlinger.
18. Personen er kendt eller mistænkt for ikke at være i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen (f.eks. på grund af alkoholisme, stofafhængighed eller psykisk lidelse). Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, hvor deltagelse efter investigator ikke ville være i forsøgspersonens bedste interesse (f.eks. kompromittere trivslen), eller som kunne forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger.
19. Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide, mens de er optaget i denne undersøgelse eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af en komponent i undersøgelsesbehandlingen.
20. Mænd, der planlægger at blive far til et barn, mens de er tilmeldt denne undersøgelse eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af en komponent i undersøgelsesbehandlingen.
21. Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med et hvilket som helst forsøgslægemiddel/vaccine/udstyr/intervention, eller som har modtaget et forsøgsprodukt inden for 30 dage eller 5 halveringstider af forsøgsmidlet (alt efter hvad der er længst) før screeningen.
22. Kontraindikationer til brugen af ​​komponenter i undersøgelsesbehandlingen (daratumumab, bortezomib, dexamethason, cyclophosphamid, doxorubicin) i henhold til lokal ordinationsinformation.