Klinické a laboratorní faktory progrese těžké horečky dengue u hospitalizovaných pacientů během vzestupu (PROSED)

Primární cíle: Identifikovat faktory progrese do těžké horečky dengue u hospitalizovaných pacientů.

Sekundární cíle:

1. Stanovit cirkulující sérotyp dengue (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DNEV-4 a další) o různých spektrech horečky dengue v Bangladéši.
2. Stanovit primární a sekundární imunitní odpovědi (IgG a IgM) po infekci dengue [zkoumáním poměru IgG k IgM (ELISA) s analýzou typů podtříd IgG DENV NS1 (ELISA)] a asociaci imunitních odpovědí na různé spektrum horečky dengue v Bangladéši.
3. Charakterizovat specifické laboratorní biomarkery (hladina hematokritu, počet bílých krvinek, počet krevních destiček, koagulační profil, hladina sérového albuminu, jaterní enzymy, LDH) a imunologické parametry (NS1, IgM a IgG) spojené se závažnými případy horečky dengue.
4. Verbální pitva a retrospektivní analýzy případů úmrtí z příslušné nemocnice.
5. Prozkoumat bariéry a výzvy lékařů při léčbě horečky dengue a identifikovat a rozvíjet nejlepší léčebné přístupy prostřednictvím formativního výzkumu.

Globální pohled:

Dengue přenášená komáry je celosvětovým problémem veřejného zdraví v tropech a subtropech. Podle WHO je horečka dengue endemická ve více než 100 zemích. Kolem 40 % světové populace – 3.6 miliard životů v oblastech s endemickou horečkou dengue. Dengue každý rok nakazí 400 milionů lidí, onemocní 100 milionů a zabije 21 000 lidí. Ve studiích akutního horečnatého onemocnění u návštěvníků USA vracejících se z jižní střední a jihovýchodní Asie, Jižní Ameriky, Mexika a Karibiku je dengue hlavní příčinou kvůli zvýšenému mezinárodnímu cestování a popularitě destinací s endemickým výskytem horečky dengue. Počet hospitalizací souvisejících s horečkou dengue v USA tedy stoupá. Preventivní metody, jako je včasná detekce a rychlá klinická terapie, mohou snížit úmrtnost z 10 % na < 1 %.

Národní perspektiva:

Dengue je v Bangladéši hyperendemická od roku 2000. Současný nárůst horečky dengue je výjimečný svou sezónností a rychlým rychlým nárůstem ve srovnání s minulými lety, který začal koncem června. Podle WHO je letošní úmrtnost případů 0,47 %, což je více než obvykle. Bangladéšské klinické spektrum, převaha sérotypů, nové a modifikované sérotypy (DEVN-5) a imunologické odpovědi však vyžadují další výzkum. Budoucí techniky prevence a léčby horečky dengue však vyžadují klinické a laboratorní indikátory specifické pro sérotyp a imunitní reaktivitu v různých spektrech.

Tento výzkum provádíme v nemocnicích, abychom identifikovali zátěž těžké horečky dengue a její souvislost s horečkou dengue v naší zemi. Horečka dengue je nyní léčena podpůrně bez antivirové léčby. Příčina těžké a potenciálně smrtelné horečky dengue není známa. Předchozí expozice DENV, komorbidita a genetická predispozice mohou zvýšit riziko těžké horečky dengue. Výsledky studie nám pomohou problém pochopit a vyřešit. Naším cílem je vyhodnotit klinické a laboratorní parametry související s těžkou horečkou dengue a přechodem z nezávažné na těžkou horečku dengue u hospitalizovaných Bangladéšanů.

Design studie: Observační kohortová studie Místa studie: Zápis pacientů bude proveden ve třech nemocnicích zaměřených na horečku dengue, jmenovitě Dhaka North City Corporation Hospital (DNCCH), Mugda Medical College and Hospital (MuMCH) a Dhaka Medical College Hospital (DMCH) a Dhácká nemocnice icddr, nar.

Studijní populace: Zapíšeme pouze dospělé (>18 let) z lékařského oddělení DMCH a děti (1-18 let) i dospělé (>18 let) z pediatrického a lékařského oddělení ostatních výše uvedených nemocnic.

Délka studia: od 1. ledna 2024 do 31. června 2024. Celková registrace bude trvat 6 měsíců nebo do splnění odhadovaného počtu pacientů. První zpráva bude předložena tři měsíce po zahájení registrace pacientů.

Kritéria zahrnutí:

1. Věk 1-18 let nebo >18 let u obou pohlaví.
2. Horečka a jakákoli dvě kritéria (průjem-zvracení, vyrážka, bolest těla, pozitivní turniketový test, leukopenie, jakékoli varovné příznaky)
3. Buď laboratorně prokázané, nebo klinicky suspektní případy horečky dengue.
4. Informovaný písemný souhlas nebo souhlas.
5. Horečka v anamnéze během posledních 2-6 dnů

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti vyžadující život zachraňující resuscitaci při zařazení.
2. Nesouhlas.

Studijní aktivity:

Postupy pro přípravu a organizaci materiálů Screening: Studijní sestra a zdravotnický pracovník identifikují způsobilé pacienty během přijetí do nemocnice. Po splnění požadavků na zápis bude pečovatel nebo docházka požádána o informovaný písemný souhlas. Po odsouhlasení bude pacient zařazen. Pacienti poskytnou úplnou anamnézu a studijní sestra ji zaznamená do CRF. Bude zaznamenána sociodemografická, domácí, komorbidita a lékařská anamnéza.

Klinické monitorování a záznam: Lékař studie zaznamená čtyři hodinové vitální funkce a varovné signály do formuláře kazuistiky. Zdravotní sestry a noční lékař v místě studie budou zaznamenávat vitální údaje během zkoušky noční směny. Varovné indikátory budou operativně definovány. Lékař zabývající se výzkumem projektu provede během zápisu turniketový test. Teplota v podpaží 38 °C nebo vyšší znamená horečku.

Laboratorní vyšetření: Vzorky krve DMCH, MuMCH a DNCC budou dodány do laboratoře icddr,b pro konzistenci referenčních hodnot. Lékaři přijímající DMCH, MuMCH a DNCC obdrží výsledky prostřednictvím skupiny WhatsApp ve stejný den a obdrží papírové kopie pro soubory pacientů.

Vzorky krve budou odebrány účastníkům výzkumu při zápisu, propuštění nebo zhoršení stavu a 21. den (18-28 dní) během zotavování. Pokud je horečka přítomna 5. nebo 6. den, bude odebráno 2,5 ml krve na IgM a IgG. Zahrnutí pacienti s průjmem také poskytnou vzorky stolice. Budou testovány laboratoře IEDCR a icddr,b. Děti do 5 let mohou odebrat 10 ml krve, zatímco dospělí mohou odebrat 15 ml. Do 6 hodin po odběru by měly být testy séra uchovávány v chladničce při -70 °C. Nemocniční politika vyžaduje sterilní plastové zkumavky pro odběr l vzorků od pacientů s průjmem v nemocnici Dhaka.

Kvalitativní hodnocení zkušených zdravotnických pracovníků z vybraných nemocnic prozkoumá jejich skutečné zkušenosti s léčbou (včetně zvládání symptomů, hospitalizace a zotavení), možností léčby (včetně tradičních léků, alternativních terapií a dalších místních léčebných postupů), problémy/překážky léčba, mezery v současných léčebných přístupech a preference pacientů a zdravotníků. Jeden výzkumný pracovník (RO) s titulem antropologie a zkušenostmi s kvalitativním výzkumem vybere účastníky a povede rozhovory pod dohledem senior antropologa. RO vybere kvalitativní pohovory na základě jejich zkušeností s léčbou horečky dengue ve specifikovaných nemocnicích a odrůdě. Bude provedeno osm rozhovorů s klíčovými informátory (KII) s odborníky na léčbu horečky dengue ze čtyř nemocnic. Kromě toho provedeme hloubkové rozhovory (IDI) s osmi lékaři a osmi sestrami aktivně ošetřujícími ve vybraných nemocnicích, abychom porozuměli současným léčebným postupům a nejlepším léčebným přístupům, které lze replikovat i jinde, aby se zlepšila léčba, zejména u zranitelné populace. Po nasycení dat bude vypočítán počet rozhovorů.

Chceme provést mluvenou pitvu každého úmrtí, pokud bude pečovatel souhlasit. Retrospektivně vyhodnotíme případy úmrtí, shromáždíme data a zajistíme ústní pitvu od pečovatelů v nemocnici DNCC.

Výpočet velikosti vzorku:

Velikost vzorku této studie byla vypočtena ve dvou krocích, aby bylo dosaženo 5% progrese těžké horečky dengue. Tento výpočet zajišťuje, že studie má statistickou sílu identifikovat velikost účinku a zda klinické a laboratorní parametry ovlivňují závažný rozvoj horečky dengue.

Nejprve byla vypočtena minimální velikost vzorku 321. Pokud je tedy zahrnuto 321 pacientů, 16 (5 % z 321) bude mít závažné případy horečky dengue a 305 nebude závažné.

Analýza dat Správa dat a statistické analýzy budou využívat STATA (16.0) a SPSS pro Windows. Soubor dat bude shrnut pomocí frekvence (%), průměru, směrodatné odchylky, mediánu a mezikvartilového rozsahu. Pro ilustraci distribuce dat a identifikaci odlehlých hodnot budou použity statistické grafy. Je-li to vhodné, testy chí-kvadrát nebo FisheFisherův test budou porovnávat kategorické proměnné, zatímco testy StudeStudent nebo Mann-Whitney budou porovnávat spojité proměnné.

Multivariabilní logistická regrese bude zkoumat vztah mezi binárními výsledky (např. těžká horečka dengue vs. nezávažná horečka dengue) a predikčními faktory (např. věk, pohlaví, stav vstupní nemoci, výsledky laboratorních testů). Pro měření síly asociace budou vypočteny poměry šancí (OR) a 95% intervaly spolehlivosti (CI). Statistická významnost se hodnotí při p-hodnotě < 0,05.

Tematická analýza dat verbální pitvy odhalí trendy úmrtí související s horečkou dengue. Data formativní studie budou tematicky kódována, aby bylo možné pochopit léčebné přístupy a jejich proveditelnost. Na začátku po studiu bude proces analýzy řídit formální plán statistické analýzy (SAP), který zajistí otevřenost a přísnost.

Před zahájením studie posoudí zrychlený výbor Research Review Review Committee (RRC) a Ethical Review Committee (ERC) icddr,b protokol studie, nástroje pro sběr dat a formuláře informovaného souhlasu. Studie se bude řídit „Helsinskou deklarací“ (2000), ICH, Tripartitními směrnicemi a GCP. Tyto protokoly chrání práva a integritu účastníků studie, provádějí všechny studijní postupy správně, shromažďují dostatek dat, dokumentují je a ověřují.

Neočekává se žádný přínos pro pacienta kromě běžné terapie a sledování. Studie představuje pouze mírné riziko pro účastníky během odběru krve. Pro toto šetření nebudou odebrány žádné další vzorky. Bengálština bude použita k sepsání a strukturování formuláře povolení pro studijní předměty bez formálního vzdělání. Doprovázená osoba pacienta a subjektu studie uslyší formulář souhlasu, pokud jej nemůže přečíst. Účastník může opustit výzkum a odmítnout odpovídat na jakékoli otázky. Tato nemocnice bude pacienta léčit jako obvykle, pokud výzkum odmítne. Údaje o pacientech budou uchovávány jako soukromé, anonymní a tajné. Náš studijní personál bude mít výhradní přístup ke všem lékařským informacím, popisům léčby a výsledkům laboratorních testů z konkrétního oddělení.

Kooperativní plány

1. Zaregistrujeme pacienty ve třech nemocnicích: 1. Dhaka Medical College Hospital; 2. Mugda Hospital and Medical College; 3. Nemocnice Corporation, Dhaka North.
2. Náš výzkum bude zahrnovat vzorky sérologické laboratoře IEDCR.
3. Abychom mohli sledovat národní doporučení a aktualizace léčby, budeme pravidelně kontaktovat CDC-DGHS.

Nemocnice pro pacienty:

Tato studie byla provedena v icddr,b Dhaka Hospital. Toto zařízení léčí průjmové pacienty s komorbiditami od roku 1962. V roce 2019 bylo léčeno více než 150 000 průjmových případů (17). Většina pacientů v icddr je zbídačená a žije v městské a příměstské Dháce, bangladéšské metropoli. icddr,b provádí laboratorní, klinický, epidemiologický výzkum a výzkum zdravotnických systémů s cílem řešit problémy veřejného zdraví v zemích s nízkými a středními příjmy. Podle nových pokynů pro horečku dengue jsou průjem a zvracení klíčovými rizikovými faktory horečky dengue a hospitalizace. Někteří pacienti s průjmem v naší nemocnici podstoupili rychlý test NS1 na Denguefory.

Laboratoře akreditované pro testování:

International Center for Diarrheal Disease Research, Bangladésh (icddr,b) zaměstnává multidisciplinární mezinárodní a národní vědce. Má odpovídající zařízení pro léčbu šoku, těžké sepse a elektrolytových abnormalit způsobených průjmem. Dhaka Hospital of icddr,b obsahuje oddělení intenzivní péče pro kriticky nemocné děti. K dispozici je 24hodinový záložní generátor, chladnička (-20°C) a mrazák (-80°C). Veškerý výzkum související se studiem lze provádět v biochemické laboratoři, která je otevřena 24/7.