Factores clínicos y de laboratorio para la progresión del dengue grave entre pacientes hospitalizados durante un recrudecimiento (PROSED)

Objetivos primarios: Identificar factores de progresión a dengue grave en pacientes hospitalizados.

Objetivos secundarios:

1. Determinar el serotipo de dengue circulante (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DNEV-4 y otros) sobre diferentes espectros de dengue en Bangladesh.
2. Determinar las respuestas inmunitarias primarias y secundarias (IgG e IgM) después de la infección por dengue [mediante el examen de la proporción de IgG a IgM (ELISA) con el análisis de los tipos de subclase de IgG NS1 del DENV (ELISA)] y la asociación de las respuestas inmunitarias con los diferentes espectros de la fiebre del dengue. en Bangladesh.
3. Caracterizar biomarcadores de laboratorio específicos (nivel de hematocrito, recuento de glóbulos blancos, recuento de plaquetas, perfil de coagulación, nivel de albúmina sérica, enzimas hepáticas, LDH) y parámetros inmunológicos (NS1, IgM e IgG) asociados con casos graves de Dengue.
4. Autopsia verbal y análisis retrospectivos de los casos de defunción del respectivo hospital.
5. Explorar las barreras y los desafíos de los médicos en el tratamiento del dengue e identificar y desarrollar los mejores enfoques de tratamiento a través de la investigación formativa.

Perspectiva global:

El dengue transmitido por mosquitos es un problema de salud pública mundial en las zonas tropicales y subtropicales. El dengue es endémico en más de 100 países, según la OMS. Alrededor del 40% de la población mundial-3,6 mil millones de vidas en zonas endémicas de dengue. El dengue infecta a 400 millones de personas, enferma a 100 millones y mata a 21.000 cada año. En estudios de enfermedad febril aguda en visitantes estadounidenses que regresan del centro-sur y sudeste de Asia, América del Sur, México y el Caribe, el dengue es la causa principal debido al aumento de los viajes internacionales y la popularidad de los destinos endémicos. Por lo tanto, las hospitalizaciones en Estados Unidos relacionadas con el dengue están aumentando. Los métodos de prevención, como la detección temprana y el tratamiento clínico oportuno, pueden reducir las tasas de letalidad del 10% al <1%.

Perspectiva nacional:

El dengue ha sido hiperendémico en Bangladesh desde el año 2000. El actual pico de dengue es excepcional por su estacionalidad y por su rápido aumento temprano en comparación con años anteriores, que comenzaron a finales de junio. Según la OMS, la tasa de letalidad de este año es del 0,47%, superior a lo habitual. Sin embargo, el espectro clínico de Bangladesh, el predominio de serotipos, los serotipos nuevos y modificados (DEVN-5) y las respuestas inmunológicas necesitan más investigación. Sin embargo, las futuras técnicas de prevención y tratamiento del dengue requieren indicadores clínicos y de laboratorio específicos del serotipo y reactividad inmune en distintos espectros.

Estamos haciendo esta investigación en hospitales para identificar la carga del dengue grave y su vínculo con el dengue en nuestro país. La fiebre del dengue ahora se trata de forma paliativa sin medicación antiviral. Se desconoce la causa del dengue grave y potencialmente mortal. La exposición previa al DENV, la comorbilidad y la predisposición genética pueden aumentar el riesgo de padecer dengue grave. Los resultados del estudio nos ayudarán a comprender y resolver el problema. Nuestro objetivo es evaluar los parámetros clínicos y de laboratorio relacionados con el dengue grave y la transición del dengue no grave al grave en bangladesíes hospitalizados.

Diseño del estudio: estudio de cohorte observacional Sitios de estudio: la inscripción de pacientes se llevará a cabo en tres hospitales dedicados al dengue, a saber, Dhaka North City Corporation Hospital (DNCCH), Mugda Medical College and Hospital (MuMCH) y Dhaka Medical College Hospital (DMCH) y Hospital de Dhaka de icddr, b.

Población de estudio: inscribiremos solo a adultos (>18 años) del departamento de Medicina del DMCH y tanto a niños (1-18 años) como a adultos (>18 años) de los departamentos de Pediatría y Medicina de los otros hospitales mencionados anteriormente.

Duración del estudio: 1 de enero de 2024 al 31 de junio de 2024. La inscripción total será por 6 meses o hasta que se cumpla la inscripción estimada de pacientes. El primer informe se enviará tres meses después de iniciar la inscripción de pacientes.

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 1-18 años o >18 años de cualquier sexo.
2. Fiebre y dos criterios cualesquiera (diarrea-vómitos, erupción cutánea, dolor corporal, prueba de torniquete positiva, leucopenia, cualquier signo de advertencia)
3. Ya sean casos de dengue comprobados en laboratorio o clínicamente sospechosos.
4. Consentimiento o consentimiento informado por escrito.
5. Historial de fiebre en los últimos 2 a 6 días.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que requieren reanimaciones para salvar vidas en el momento de la inscripción.
2. No consentimiento.

Actividades de estudio:

Procedimientos para preparar y organizar materiales Evaluación: la enfermera del estudio y el trabajador de salud identificarán a los pacientes elegibles durante el ingreso hospitalario. Después de cumplir con los requisitos de inscripción, se le solicitará al cuidador o asistente su consentimiento informado por escrito. Después de dar su consentimiento, se inscribirá al paciente. Los pacientes darán un historial completo y la enfermera del estudio lo registrará en CRF. Se registrarán los antecedentes sociodemográficos, familiares, de comorbilidad y médicos.

Monitoreo y registro clínico: el médico del estudio registrará los signos vitales y las señales de advertencia cada hora en el formulario de informe del caso. Las enfermeras y el médico nocturno del lugar del estudio registrarán los signos vitales durante la prueba del turno de noche. Se definirán operativamente indicadores de alerta. El médico investigador del proyecto realizará una prueba de torniquete durante la inscripción. Una temperatura axilar de 38°C o más indica fiebre.

Investigaciones de laboratorio: las muestras de sangre DMCH, MuMCH y DNCC se entregarán al laboratorio icddr,b para mantener la coherencia del valor de referencia. Los médicos admitidos de DMCH, MuMCH y DNCC recibirán los resultados a través del grupo de WhatsApp el mismo día y recibirán copias impresas para los archivos de los pacientes.

Se tomarán muestras de sangre de los participantes de la investigación en el momento de la inscripción, el alta o el deterioro y el día 21 (18-28 días) durante la recuperación. Si hay fiebre el día 5 o 6, se extraerán 2,5 ml de sangre para detectar IgM e IgG. Los pacientes con diarrea incluidos también proporcionarán muestras de heces. Se probarán los laboratorios IEDCR e icddr,b. Los menores de 5 años pueden recolectar 10 ml de sangre, mientras que los adultos pueden recolectar 15 ml. Dentro de las 6 horas posteriores a la recolección, las pruebas séricas deben refrigerarse a -70 °C. La política del hospital exige tubos de plástico esterilizados para recolectar muestras de pacientes con diarrea en el Hospital de Dhaka.

Una evaluación cualitativa de profesionales de la salud con experiencia de hospitales seleccionados examinará sus experiencias de la vida real con el tratamiento (incluido el manejo de los síntomas, la hospitalización y la recuperación), las opciones de tratamiento (incluidas las medicinas tradicionales, las terapias alternativas y otros remedios locales), los desafíos/barreras para tratamiento, lagunas en los enfoques de tratamiento actuales y preferencias de los pacientes y profesionales de la salud. Un Oficial de Investigación (RO) con título en Antropología y experiencia en investigación cualitativa elegirá a los participantes y realizará entrevistas bajo la supervisión de un antropólogo senior. RO elegirá entrevistados cualitativos en función de su experiencia en el tratamiento del dengue en los hospitales y la variedad especificados. Se llevarán a cabo ocho entrevistas con informantes clave (KII) con profesionales del tratamiento del dengue de cuatro hospitales. Además, realizaremos entrevistas en profundidad (IDI) con ocho médicos y ocho enfermeras que tratan activamente en los hospitales seleccionados para comprender las prácticas de tratamiento actuales y los mejores enfoques de tratamiento para replicar en otros lugares para mejorar el tratamiento, especialmente para las poblaciones vulnerables. Tras la saturación de datos, se calculará el número de entrevistas.

Queremos realizar una autopsia hablada en cada muerte si el cuidador da su consentimiento. Evaluaremos retrospectivamente los casos de muerte, recopilaremos datos y organizaremos una autopsia verbal de los cuidadores del hospital DNCC.

Calcular el tamaño de la muestra:

El tamaño de la muestra de este estudio se calculó en dos pasos para alcanzar un 5% de progresión del dengue grave. Este cálculo garantiza que el estudio tenga el poder estadístico para identificar el tamaño del efecto y si los parámetros clínicos y de laboratorio afectan el desarrollo del dengue grave.

En primer lugar, se calculó un tamaño de muestra mínimo de 321. Así, si se incluyen 321 pacientes, 16 (5% de 321) tendrán casos de Dengue grave y 305 no serán graves.

Análisis de datos La gestión de datos y los análisis estadísticos utilizarán STATA (16.0) y SPSS para Windows. El conjunto de datos se resumirá utilizando frecuencia (%), media, desviación estándar, mediana y rango intercuartil. Para ilustrar la distribución de datos e identificar valores atípicos, se emplearán gráficos estadísticos. Cuando sea apropiado, las pruebas de chi-cuadrado o de FisheFisher compararán variables categóricas, mientras que las pruebas de StudeStudent o Mann-Whitney compararán variables continuas.

La regresión logística multivariable examinará la relación entre los resultados binarios (p. ej., dengue grave versus dengue no grave) y los factores predictivos (p. ej., edad, sexo, estado de enfermedad al ingreso, resultados de pruebas de laboratorio). Para medir la fuerza de la asociación, se calcularán los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza (IC) del 95%. La significación estadística se evalúa con un valor de p <0,05.

El análisis temático de los datos de las autopsias verbales revelará las tendencias de muerte relacionadas con el dengue. Los datos del estudio formativo se codificarán temáticamente para comprender los enfoques de tratamiento y su viabilidad. Después del inicio del estudio, un Plan de Análisis Estadístico (SAP) formal guiará el proceso de análisis, proporcionando apertura y rigor.

El comité acelerado del Comité de Revisión de Investigación (RRC) y el Comité de Revisión Ética (ERC) de icddr,b revisará el protocolo del estudio, las herramientas de recopilación de datos y los formularios de consentimiento informado antes de comenzar el estudio. El estudio seguirá la 'Declaración de Helsinki' (2000), la ICH, las Directrices tripartitas y las BPC. Estos protocolos protegen los derechos y la integridad de los participantes del estudio, realizan todos los procedimientos del estudio correctamente, recopilan suficientes datos, los documentan y los verifican.

No se espera ningún beneficio para el paciente más allá de la terapia y el seguimiento de rutina. El estudio sólo plantea un riesgo modesto para los participantes durante la extracción de sangre. No se tomarán muestras adicionales para esta investigación. Se utilizará el bengalí para redactar y estructurar el formulario de permiso para sujetos de estudio sin educación formal. El paciente y la persona acompañada del sujeto del estudio escucharán el formulario de consentimiento si no pueden leerlo. El participante puede abandonar la investigación y negarse a responder cualquier pregunta. Este hospital tratará al paciente como de costumbre si rechaza la investigación. Los datos de los pacientes se mantendrán privados, anónimos y secretos. Nuestro personal del estudio tendrá acceso exclusivo a toda la información médica, descripciones de tratamientos y resultados de pruebas de laboratorio de la sala específica.

Planes Cooperativos

1. Inscribiremos pacientes en tres hospitales: 1. Dhaka Medical College Hospital; 2. Hospital y Facultad de Medicina de Mugda; 3. Hospital Corporativo, Dhaka Norte.
2. Nuestra investigación incluirá muestras de laboratorio de serología IEDCR.
3. Para monitorear las recomendaciones nacionales y las actualizaciones de tratamientos, nos comunicaremos con CDC-DGHS periódicamente.

Un hospital para pacientes:

Este estudio se realizó en el icddr,b Dhaka Hospital. Este centro ha tratado a pacientes con diarrea con comorbilidades desde 1962. En 2019 se trataron más de 150.000 casos de diarrea (17). La mayoría de los pacientes del icddr son pobres y viven en la zona urbana y periurbana de Dhaka, la metrópoli de Bangladesh. icddr,b lleva a cabo investigaciones de laboratorio, clínicas, epidemiológicas y de sistemas de salud para abordar problemas de salud pública en países de ingresos bajos y medianos. Según las nuevas directrices sobre el dengue, la diarrea y los vómitos son factores de riesgo clave para el dengue y la hospitalización. A algunos pacientes con diarrea de nuestro hospital se les ha realizado la prueba rápida NS1 para denguefory.

Laboratorios acreditados para realizar pruebas:

El Centro Internacional para la Investigación de Enfermedades Diarreicas de Bangladesh (icddr,b) emplea científicos multidisciplinarios nacionales e internacionales. Cuenta con instalaciones adecuadas para tratar el shock, la sepsis grave y las anomalías electrolíticas causadas por la diarrea. El Hospital de Dhaka del icddr,b contiene una sección de cuidados intensivos para niños en estado crítico. Se encuentran disponibles un generador de respaldo las 24 horas, un refrigerador (-20°C) y un congelador (-80°C). Todas las investigaciones relacionadas con el estudio se pueden realizar en el laboratorio de bioquímica, que está abierto las 24 horas, los 7 días de la semana.