Klinische und Laborfaktoren für das Fortschreiten von schwerem Dengue-Fieber bei Krankenhauspatienten während eines Aufschwungs (PROSED)

Hauptziele: Identifizierung von Faktoren für das Fortschreiten zu schwerem Dengue-Fieber bei Krankenhauspatienten.

Sekundäre Ziele:

1. Bestimmung des zirkulierenden Dengue-Serotyps (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DNEV-4 und andere) über verschiedene Dengue-Fieber-Spektren in Bangladesch.
2. Bestimmung primärer und sekundärer Immunantworten (IgG und IgM) nach einer Dengue-Infektion [durch Untersuchung des IgG-zu-IgM-Verhältnisses (ELISA) mit Analyse der DENV-NS1-IgG-Unterklassentypen (ELISA)] und der Assoziation von Immunantworten auf die verschiedenen Dengue-Fieber-Spektren in Bangladesch.
3. Zur Charakterisierung spezifischer Laborbiomarker (Hämatokritwert, Anzahl weißer Blutkörperchen, Thrombozytenzahl, Gerinnungsprofil, Serumalbuminspiegel, Leberenzyme, LDH) und immunologischer Parameter (NS1, IgM und IgG), die mit schweren Dengue-Fällen in Zusammenhang stehen.
4. Mündliche Obduktionen und retrospektive Analysen von Sterbefällen aus dem jeweiligen Krankenhaus.
5. Erforschung der Hindernisse und Herausforderungen für Ärzte bei der Behandlung von Denguefieber und Identifizierung und Entwicklung der besten Behandlungsansätze durch prägende Forschung.

Globale Perspektive:

Durch Mücken übertragenes Denguefieber ist in den Tropen und Subtropen ein globales Gesundheitsproblem. Dengue-Fieber ist laut WHO in über 100 Ländern endemisch. Rund 40 % der Weltbevölkerung – 3,6 Milliarde Menschen leben in Dengue-Endemiegebieten. Dengue-Fieber infiziert jedes Jahr 400 Millionen Menschen, macht 100 Millionen krank und tötet 21.000 Menschen. In Studien zu akuten fieberhaften Erkrankungen bei US-Besuchern, die aus Süd-Zentral- und Südostasien, Südamerika, Mexiko und der Karibik zurückkehren, ist Dengue-Fieber die Hauptursache aufgrund des zunehmenden internationalen Reisens und der Beliebtheit von Dengue-Endemie-Reisezielen. Daher nehmen die Dengue-bedingten Krankenhauseinweisungen in den USA zu. Präventionsmethoden wie Früherkennung und sofortige klinische Therapie können die Sterblichkeitsrate von 10 % auf <1 % senken.

Nationale Perspektive:

Denguefieber ist in Bangladesch seit dem Jahr 2000 hyperendemisch. Der aktuelle Dengue-Anstieg ist aufgrund seiner Saisonalität außergewöhnlich und stellt im Vergleich zu den Vorjahren, die Ende Juni begannen, einen frühen, schnellen Anstieg dar. Nach Angaben der WHO liegt die Sterblichkeitsrate in diesem Jahr bei 0,47 % und damit höher als üblich. Das klinische Spektrum Bangladeschs, die Vorherrschaft der Serotypen, neue und modifizierte Serotypen (DEVN-5) und immunologische Reaktionen erfordern jedoch weitere Forschung. Zukünftige Dengue-Präventions- und Behandlungstechniken erfordern jedoch serotypspezifische klinische und Laborindikatoren sowie eine Immunreaktivität in unterschiedlichen Spektren.

Wir führen diese Forschung in Krankenhäusern durch, um die Belastung durch schweres Dengue-Fieber und seinen Zusammenhang mit dem Dengue-Fieber in unserem Land zu ermitteln. Dengue-Fieber kann mittlerweile unterstützend ohne antivirale Medikamente behandelt werden. Die Ursache für schweres und möglicherweise tödliches Dengue-Fieber ist unbekannt. Eine frühere DENV-Exposition, Komorbidität und genetische Veranlagung können das Risiko einer schweren Dengue-Erkrankung erhöhen. Die Studienergebnisse werden uns helfen, das Problem zu verstehen und zu lösen. Unser Ziel ist es, die klinischen und Laborparameter im Zusammenhang mit schwerem Dengue-Fieber und dem Übergang von nicht schwerem zu schwerem Dengue-Fieber bei hospitalisierten Bangladeschern zu bewerten.

Studiendesign: Beobachtungskohortenstudie Studienorte: Die Patientenrekrutierung wird in drei speziell auf Denguefieber spezialisierten Krankenhäusern durchgeführt, nämlich dem Dhaka North City Corporation Hospital (DNCCH), dem Mugda Medical College and Hospital (MuMCH) und dem Dhaka Medical College Hospital (DMCH). Dhaka Hospital of icddr, geb.

Studienpopulation: Wir werden nur Erwachsene (>18 Jahre) aus der medizinischen Abteilung des DMCH und sowohl Kinder (1-18 Jahre) als auch Erwachsene (>18 Jahre) aus den pädiatrischen und medizinischen Abteilungen der anderen oben genannten Krankenhäuser einschreiben.

Dauer der Studie: 1. Januar 2024 bis 31. Juni 2024. Die Gesamtrekrutierung dauert 6 Monate oder bis die geschätzte Patientenrekrutierung erfüllt ist. Der erste Bericht wird drei Monate nach Beginn der Patientenrekrutierung eingereicht.

Einschlusskriterien:

1. Alter zwischen 1 und 18 Jahren oder >18 Jahre beiderlei Geschlechts.
2. Fieber und zwei beliebige Kriterien (Durchfall-Erbrechen, Hautausschlag, Gliederschmerzen, positiver Tourniquet-Test, Leukopenie, alle Warnzeichen)
3. Entweder im Labor nachgewiesene oder klinisch vermutete Dengue-Fälle.
4. Informierte schriftliche Zustimmung oder Zustimmung.
5. Fieber in der Anamnese innerhalb der letzten 2–6 Tage

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die bei der Aufnahme lebensrettende Wiederbelebungsmaßnahmen benötigen.
2. Nichteinwilligung.

Studienaktivitäten:

Verfahren zur Vorbereitung und Organisation von Materialien Screening: Die Studienkrankenschwester und das Gesundheitspersonal identifizieren geeignete Patienten während der Krankenhausaufnahme. Nachdem die Anmeldevoraussetzungen erfüllt sind, wird die Betreuungs- oder Betreuungsperson um eine informierte schriftliche Zustimmung gebeten. Nach Einwilligung wird der Patient aufgenommen. Die Patienten geben eine vollständige Anamnese ab und die Studienschwester zeichnet diese im CRF auf. Soziodemografisch, Haushalt, Komorbidität und Krankengeschichte werden erfasst.

Klinische Überwachung und Aufzeichnung: Der Studienarzt zeichnet vier stündliche Vitalfunktionen und Warnsignale im Fallberichtsformular auf. Krankenschwestern und der Nachtarzt am Studienort werden während des Nachtschichtversuchs die Vitalwerte aufzeichnen. Warnindikatoren werden operativ definiert. Der Projektforschungsarzt wird während der Einschreibung einen Tourniquet-Test durchführen. Eine Achseltemperatur von 38 °C oder mehr weist auf Fieber hin.

Laboruntersuchungen: DMCH-, MuMCH- und DNCC-Blutproben werden zur Konsistenz der Referenzwerte an das icddr,b-Labor geliefert. DMCH-, MuMCH- und DNCC-Aufnahmeärzte erhalten die Ergebnisse noch am selben Tag über die WhatsApp-Gruppe und erhalten Papierkopien für die Patientenakten.

Den Forschungsteilnehmern werden bei der Aufnahme, Entlassung oder Verschlechterung sowie am 21. Tag (18–28 Tage) während der Genesung Blutproben entnommen. Wenn am 5. oder 6. Tag Fieber vorliegt, werden 2,5 ml Blut für IgM und IgG entnommen. Eingeschlossene Durchfallpatienten stellen auch Stuhlproben zur Verfügung. Die Labore IEDCR und icddr,b werden getestet. Unter 5-Jährige können 10 ml Blut sammeln, Erwachsene 15 ml. Serumtests sollten innerhalb von 6 Stunden nach der Entnahme bei -70 °C gekühlt werden. Die Krankenhausrichtlinien verlangen, dass im Dhaka Hospital sterile Plastikröhrchen zur Entnahme von Proben von Durchfallpatienten verwendet werden.

Eine qualitative Bewertung erfahrener medizinischer Fachkräfte aus ausgewählten Krankenhäusern wird ihre realen Erfahrungen mit der Behandlung (einschließlich Symptommanagement, Krankenhausaufenthalt und Genesung), Behandlungsoptionen (einschließlich traditioneller Medizin, alternativer Therapien und anderen lokalen Heilmitteln) sowie Herausforderungen/Hürden untersuchen Behandlung, Lücken in aktuellen Behandlungsansätzen sowie Präferenzen von Patienten und medizinischem Fachpersonal. Ein Forschungsbeauftragter (RO) mit einem Abschluss in Anthropologie und qualitativer Forschungserfahrung wählt die Teilnehmer aus und führt Interviews unter der Aufsicht eines leitenden Anthropologen. RO wählt qualitativ hochwertige Befragte auf der Grundlage ihrer Dengue-Behandlungserfahrung in den angegebenen Krankenhäusern und in der jeweiligen Kategorie aus. Es werden acht Key Informant Interviews (KII) mit Dengue-Behandlungsexperten aus vier Krankenhäusern durchgeführt. Darüber hinaus werden wir Tiefeninterviews (IDIs) mit acht Ärzten und acht Pflegekräften durchführen, die in den ausgewählten Krankenhäusern aktiv behandeln, um aktuelle Behandlungspraktiken und beste Behandlungsansätze zu verstehen und diese an anderer Stelle zu reproduzieren, um die Behandlung, insbesondere für gefährdete Bevölkerungsgruppen, zu verbessern. Nach der Datensättigung wird die Anzahl der Interviews berechnet.

Wir möchten bei jedem Todesfall eine mündliche Autopsie durchführen, wenn die Betreuungsperson zustimmt. Wir werden die Todesfälle im Nachhinein auswerten, Daten sammeln und eine mündliche Autopsie durch das Pflegepersonal im DNCC-Krankenhaus veranlassen.

Berechnung der Stichprobengröße:

Die Stichprobengröße dieser Studie wurde in zwei Schritten berechnet, um eine schwere Dengue-Progression von 5 % zu erreichen. Diese Berechnung stellt sicher, dass die Studie über die statistische Aussagekraft verfügt, um die Effektgröße zu ermitteln und festzustellen, ob klinische und Laborparameter die schwere Entwicklung von Dengue-Fieber beeinflussen.

Zunächst wurde eine Mindeststichprobengröße von 321 berechnet. Wenn also 321 Patienten einbezogen werden, werden 16 (5 % von 321) schwere Dengue-Fälle haben und 305 werden nicht schwerwiegend sein.

Datenanalyse Für die Datenverwaltung und statistischen Analysen werden STATA (16.0) und SPSS für Windows verwendet. Der Datensatz wird anhand von Häufigkeit (%), Mittelwert, Standardabweichung, Median und Interquartilbereich zusammengefasst. Um die Datenverteilung zu veranschaulichen und Ausreißer zu identifizieren, werden statistische Diagramme verwendet. Gegebenenfalls vergleichen Chi-Quadrat- oder FisheFisher-Tests kategoriale Variablen, wohingegen StudeStudent- oder Mann-Whitney-Tests kontinuierliche Variablen vergleichen.

Die multivariate logistische Regression untersucht die Beziehung zwischen binären Ergebnissen (z. B. schweres Dengue-Fieber vs. nicht schweres Dengue-Fieber) und Prädiktorfaktoren (z. B. Alter, Geschlecht, Krankheitsstatus bei Aufnahme, Labortestergebnisse). Zur Messung der Assoziationsstärke werden Odds Ratios (OR) und 95 %-Konfidenzintervalle (CI) berechnet. Die statistische Signifikanz wird bei einem p-Wert < 0,05 bewertet.

Die thematische Analyse verbaler Autopsiedaten wird Trends bei Dengue-bedingten Todesfällen aufdecken. Formative Studiendaten werden thematisch kodiert, um Behandlungsansätze und deren Durchführbarkeit zu verstehen. Nach dem Studium wird ein formeller statistischer Analyseplan (SAP) den Analyseprozess leiten und für Offenheit und Genauigkeit sorgen.

Der beschleunigte Ausschuss des Research Review Committee (RRC) und des Ethical Review Committee (ERC) von icddr,b wird das Studienprotokoll, die Datenerfassungstools und die Einverständniserklärungen vor Beginn der Studie überprüfen. Die Studie wird sich an der „Erklärung von Helsinki“ (2000), ICH, Tripartite Guidelines und GCP orientieren. Diese Protokolle schützen die Rechte und die Integrität der Studienteilnehmer, führen alle Studienabläufe korrekt durch, sammeln genügend Daten, dokumentieren sie und überprüfen sie.

Über die routinemäßige Therapie und Überwachung hinaus ist kein Nutzen für den Patienten zu erwarten. Die Studie birgt bei der Blutentnahme nur ein geringes Risiko für die Teilnehmer. Für diese Untersuchung werden keine weiteren Proben entnommen. Bengali wird verwendet, um das Zulassungsformular für Studienfächer ohne formale Ausbildung zu verfassen und zu strukturieren. Die Einwilligungserklärung wird der Begleitperson des Patienten und der Versuchsperson angehört, wenn sie diese nicht lesen kann. Der Teilnehmer kann die Recherche verlassen und die Beantwortung etwaiger Fragen verweigern. Dieses Krankenhaus wird den Patienten wie gewohnt behandeln, wenn es die Forschung ablehnt. Patientendaten werden privat, anonym und geheim gehalten. Unser Studienpersonal hat exklusiven Zugriff auf alle medizinischen Informationen, Behandlungsbeschreibungen und Labortestergebnisse der jeweiligen Station.

Kooperationspläne

1. Wir werden Patienten in drei Krankenhäusern aufnehmen: 1. Dhaka Medical College Hospital; 2. Mugda Krankenhaus und Medizinische Hochschule; 3. Corporation Hospital, Dhaka Nord.
2. Unsere Forschung umfasst serologische Laborproben des IEDCR.
3. Um nationale Empfehlungen und Behandlungsaktualisierungen zu überwachen, werden wir regelmäßig Kontakt mit CDC-DGHS aufnehmen.

Ein Krankenhaus für Patienten:

Diese Studie wurde im icddr,b Dhaka Hospital durchgeführt. In dieser Einrichtung werden seit 1962 Durchfallpatienten mit Begleiterkrankungen behandelt. Im Jahr 2019 wurden über 150.000 Durchfallfälle behandelt (17). Die meisten Patienten am icddr sind verarmt und leben im städtischen und stadtnahen Dhaka, der Metropole Bangladeschs. icddr,b führt laborbasierte, klinische, epidemiologische und Gesundheitssystemforschung durch, um Probleme der öffentlichen Gesundheit in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen anzugehen. Den neuen Dengue-Richtlinien zufolge sind Durchfall und Erbrechen die Hauptrisikofaktoren für Dengue-Fieber und Krankenhausaufenthalte. Bei einigen Durchfallpatienten in unserem Krankenhaus wurde der Denguefory-Schnelltest NS1 durchgeführt.

Für Tests akkreditierte Labore:

Das International Centre for Diarrheal Disease Research, Bangladesh (icddr,b) beschäftigt multidisziplinäre internationale und nationale Wissenschaftler. Es verfügt über ausreichende Einrichtungen zur Behandlung von Schock, schwerer Sepsis und durch Durchfall verursachten Elektrolytstörungen. Das Dhaka Hospital of icddr,b verfügt über eine Intensivstation für schwer erkrankte Kinder. Ein 24-Stunden-Notstromgenerator, ein Kühlschrank (-20 °C) und eine Tiefkühltruhe (-80 °C) stehen zur Verfügung. Alle studienbezogenen Forschungsarbeiten können im Biochemielabor durchgeführt werden, das rund um die Uhr geöffnet ist.