Fatores clínicos e laboratoriais para a progressão da dengue grave entre pacientes hospitalizados durante um surto (PROSED)

Objetivos primários: Identificar fatores de progressão para Dengue grave em pacientes hospitalizados.

Objetivos secundários:

1. Determinar o sorotipo circulante da dengue (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DNEV-4 e outros) sobre diferentes espectros de dengue em Bangladesh.
2. Determinar as respostas imunes primárias e secundárias (IgG e IgM) após a infecção por dengue [examinando a proporção de IgG para IgM (ELISA) com análise dos tipos de subclasse IgG NS1 de DENV (ELISA)] e a associação de respostas imunes aos diferentes espectros da dengue em Bangladesh.
3. Caracterizar biomarcadores laboratoriais específicos (nível de hematócrito, contagem de leucócitos, contagem de plaquetas, perfil de coagulação, nível de albumina sérica, enzimas hepáticas, LDH) e parâmetros imunológicos (NS1, IgM e IgG) associados a casos graves de Dengue.
4. Autópsia verbal e análises retrospectivas dos casos de óbito do respectivo hospital.
5. Explorar as barreiras e desafios dos médicos no tratamento da Dengue e identificar e desenvolver as melhores abordagens de tratamento através de pesquisas formativas.

Perspectiva global:

A dengue transmitida por mosquitos é um problema global de saúde pública nos trópicos e subtrópicos. A dengue é endêmica em mais de 100 países, segundo a OMS. Cerca de 40% da população mundial-3,6 bilhões de vidas em áreas endêmicas de dengue. A dengue infecta 400 milhões de pessoas, adoece 100 milhões e mata 21 mil a cada ano. Em estudos sobre doenças febris agudas em visitantes dos EUA que retornam do centro-sul e sudeste da Ásia, América do Sul, México e Caribe, a dengue é a principal causa devido ao aumento das viagens internacionais e à popularidade dos destinos endêmicos da dengue. Assim, as hospitalizações relacionadas com a dengue nos EUA estão aumentando. Métodos de prevenção, como detecção precoce e terapia clínica imediata, podem reduzir as taxas de letalidade de 10% para <1%.

Perspectiva nacional:

A dengue é hiperendêmica em Bangladesh desde 2000. O atual pico de dengue é excepcional em sua sazonalidade e um rápido aumento precoce em comparação com anos anteriores, que começaram no final de junho. Segundo a OMS, a taxa de letalidade deste ano é de 0,47%, superior ao habitual. No entanto, o espectro clínico do Bangladesh, a predominância dos serotipos, os serotipos novos e modificados (DEVN-5) e as respostas imunológicas necessitam de mais investigação. No entanto, as futuras técnicas de prevenção e tratamento da dengue requerem indicadores clínicos e laboratoriais específicos do sorotipo e reatividade imunológica em espectros distintos.

Estamos fazendo essa pesquisa em hospitais para identificar a carga da dengue grave e sua ligação com a dengue em nosso país. A dengue agora é tratada com suporte, sem medicação antiviral. A causa da dengue grave e potencialmente mortal é desconhecida. A exposição prévia ao DENV, a comorbidade e a predisposição genética podem aumentar o risco de dengue grave. Os resultados do estudo nos ajudarão a entender e resolver o problema. Nosso objetivo é avaliar os parâmetros clínicos e laboratoriais relacionados à dengue grave e à transição da dengue não grave para a dengue grave em bangladeshianos hospitalizados.

Desenho do estudo: Estudo de coorte observacional Locais de estudo: A inscrição de pacientes será realizada em três hospitais dedicados à dengue, a saber, Dhaka North City Corporation Hospital (DNCCH), Mugda Medical College and Hospital (MuMCH) e Dhaka Medical College Hospital (DMCH) e Hospital de Dhaka do icddr,b.

População do estudo: Inscreveremos apenas adultos (>18 anos) do departamento de Medicina do DMCH e crianças (1-18 anos) e adultos (>18 anos) dos departamentos de Pediatria e Medicina dos outros hospitais mencionados acima.

Duração do estudo: 1º de janeiro de 2024 a 31 de junho de 2024. A inscrição total será por 6 meses ou até que a inscrição estimada do paciente seja cumprida. O primeiro relatório será enviado três meses após o início da inscrição do paciente.

Critérios de inclusão:

1. Idade entre 1-18 anos ou >18 anos de ambos os sexos.
2. Febre e quaisquer dois critérios (diarréia, vômito, erupção cutânea, dor no corpo, teste do torniquete positivo, leucopenia, quaisquer sinais de alerta)
3. Casos de dengue comprovados laboratorialmente ou clinicamente suspeitos.
4. Consentimento ou consentimento informado por escrito.
5. História de febre nos últimos 2 a 6 dias

Critérios de exclusão:

1. Pacientes que necessitam de reanimações para salvar vidas no momento da inscrição.
2. Não consentimento.

Atividades de estudo:

Procedimentos para preparar e organizar materiais Triagem: A enfermeira do estudo e o profissional de saúde identificarão os pacientes elegíveis durante a admissão hospitalar. Após atender aos requisitos de inscrição, será solicitado ao cuidador ou comparecimento consentimento informado por escrito. Após consentimento, o paciente será inscrito. Os pacientes fornecerão um histórico completo e a enfermeira do estudo irá registrá-lo no CRF. Serão registrados histórico sociodemográfico, familiar, comorbidade e histórico médico.

Monitoramento clínico e registro: O médico do estudo registrará sinais vitais e sinais de alerta de quatro em quatro horas no formulário de relato de caso. Enfermeiros e o médico noturno do local do estudo registrarão os sinais vitais durante o teste do turno noturno. Os indicadores de alerta serão definidos operacionalmente. O médico pesquisador do projeto fará um teste de torniquete durante a inscrição. Uma temperatura axilar de 38°C ou superior indica febre.

Investigações laboratoriais: amostras de sangue DMCH, MuMCH e DNCC serão entregues ao laboratório icddr,b para consistência do valor de referência. Os médicos admitentes do DMCH, MuMCH e DNCC receberão os resultados via grupo de WhatsApp no ​​mesmo dia e receberão cópias impressas dos prontuários dos pacientes.

Amostras de sangue serão coletadas dos participantes da pesquisa na inscrição, alta ou deterioração e no dia 21 (18-28 dias) durante a recuperação. Se houver febre no dia 5 ou 6, serão coletados 2,5 ml de sangue para IgM e IgG. Pacientes com diarreia incluídos também fornecerão amostras de fezes. Os laboratórios IEDCR e icddr,b serão testados. Menores de 5 anos podem coletar 10 ml de sangue, enquanto adultos podem coletar 15 ml. Dentro de 6 horas após a coleta, os testes de soro devem ser refrigerados a -70°C. A política do hospital exige tubos de plástico estéreis para a colheita de amostras de pacientes com diarreia no Hospital de Dhaka.

Uma avaliação qualitativa de profissionais de saúde experientes de hospitais selecionados examinará as suas experiências reais com tratamento (incluindo gestão de sintomas, hospitalização e recuperação), opções de tratamento (incluindo medicamentos tradicionais, terapias alternativas e outros remédios locais), desafios/barreiras à tratamento, lacunas nas abordagens de tratamento atuais e preferências dos pacientes e dos profissionais de saúde. Um Oficial de Pesquisa (RO) com formação em Antropologia e experiência em pesquisa qualitativa escolherá os participantes e conduzirá as entrevistas sob a supervisão de um antropólogo sênior. RO escolherá entrevistados qualitativos com base em sua experiência no tratamento da dengue nos hospitais e variedades especificados. Serão realizadas oito entrevistas com informantes-chave (KII) com profissionais de tratamento da dengue de quatro hospitais. Além disso, realizaremos entrevistas aprofundadas (IDIs) com oito médicos e oito enfermeiros que tratam ativamente nos hospitais selecionados para compreender as práticas de tratamento atuais e as melhores abordagens de tratamento para replicar noutros locais para melhorar o tratamento, especialmente para populações vulneráveis. Após a saturação dos dados, será calculado o número de entrevistas.

Queremos realizar uma autópsia falada em cada morte, se o cuidador consentir. Avaliaremos retrospectivamente os casos de morte, coletaremos dados e organizaremos autópsia verbal de cuidadores do hospital DNCC.

Calculando o tamanho da amostra:

O tamanho da amostra deste estudo foi calculado em duas etapas para atingir 5% de progressão da Dengue Grave. Esse cálculo garante que o estudo tenha poder estatístico para identificar o tamanho do efeito e se os parâmetros clínicos e laboratoriais afetam o desenvolvimento grave da Dengue.

Primeiro, foi calculado um tamanho mínimo de amostra de 321. Assim, se forem incluídos 321 pacientes, 16 (5% de 321) terão casos graves de Dengue e 305 não serão graves.

Análise de dados O gerenciamento de dados e as análises estatísticas utilizarão STATA (16.0) e SPSS para Windows. O conjunto de dados será resumido usando frequência (%), média, desvio padrão, mediana e intervalo interquartil. Para ilustrar a distribuição dos dados e identificar valores discrepantes, serão empregados gráficos estatísticos. Quando apropriado, os testes qui-quadrado ou FisheFisher compararão variáveis ​​categóricas, enquanto os testes StudeStudent ou Mann-Whitney compararão variáveis ​​contínuas.

A regressão logística multivariável examinará a relação entre resultados binários (por exemplo, Dengue grave vs. Dengue não grave) e fatores preditores (por exemplo, idade, sexo, estado de doença de admissão, resultados de exames laboratoriais). Para medir a força da associação, serão calculados odds ratios (OR) e intervalos de confiança (IC) de 95%. A significância estatística é avaliada com valor de p < 0,05.

A análise temática dos dados da autópsia verbal revelará tendências de mortalidade relacionadas à dengue. Os dados do estudo formativo serão codificados tematicamente para compreender as abordagens de tratamento e sua viabilidade. Após o início do estudo, um Plano de Análise Estatística (SAP) formal orientará o processo de análise, proporcionando abertura e rigor.

O comitê acelerado do Comitê de Revisão de Pesquisa (RRC) e do Comitê de Revisão Ética (ERC) do icddr,b revisará o protocolo do estudo, as ferramentas de coleta de dados e os formulários de consentimento informado antes de iniciar o estudo. O estudo seguirá a 'Declaração de Helsinque' (2000), ICH, Diretrizes Tripartidas e GCP. Esses protocolos protegem os direitos e a integridade dos participantes do estudo, conduzem todos os procedimentos do estudo corretamente, coletam dados suficientes, documentam-nos e verificam-nos.

Nenhum benefício para o paciente é esperado além da terapia e monitoramento de rotina. O estudo representa apenas um risco modesto para os participantes durante a coleta de sangue. Nenhuma amostra adicional será coletada para esta investigação. O bengali será usado para redigir e estruturar o formulário de permissão para disciplinas de estudo sem educação formal. O paciente e o acompanhante do sujeito do estudo ouvirão o termo de consentimento caso não consigam lê-lo. O participante pode abandonar a pesquisa e recusar-se a responder quaisquer perguntas. Este hospital tratará o paciente normalmente caso ele recuse a pesquisa. Os dados dos pacientes serão mantidos privados, anônimos e secretos. Nossa equipe de estudo terá acesso exclusivo a todas as informações médicas, descrições de tratamento e resultados de exames laboratoriais da enfermaria específica.

Planos Cooperativos

1. Inscreveremos pacientes em três hospitais: 1. Dhaka Medical College Hospital; 2. Hospital e Faculdade de Medicina de Mugda; 3. Hospital Corporativo, Dhaka Norte.
2. Nossa pesquisa incluirá amostras de laboratório de sorologia do IEDCR.
3. Para monitorizar as recomendações nacionais e atualizações de tratamento, contactaremos periodicamente o CDC-DGHS.

Um hospital para pacientes:

Este estudo foi realizado no icddr,b Dhaka Hospital. Esta instalação trata pacientes diarreicos com comorbidades desde 1962. Mais de 150.000 casos de diarreia foram tratados em 2019 (17). A maioria dos pacientes do icddr são pobres e vivem nas áreas urbanas e periurbanas de Dhaka, a metrópole de Bangladesh. O icddr,b realiza pesquisas laboratoriais, clínicas, epidemiológicas e de sistemas de saúde para abordar questões de saúde pública em países de baixa e média renda. De acordo com as novas diretrizes sobre dengue, diarréia e vômito são os principais fatores de risco para dengue e hospitalização. Alguns pacientes com diarreia em nosso hospital fizeram o teste rápido NS1 da Denguefory.

Laboratórios credenciados para testes:

O Centro Internacional para Pesquisa de Doenças Diarreicas, Bangladesh (icddr,b) emprega cientistas multidisciplinares internacionais e nacionais. Possui instalações adequadas para tratar choque, sepse grave e anomalias eletrolíticas causadas por diarreia. O Hospital de Dhaka do icddr,b contém uma seção de terapia intensiva para crianças gravemente doentes. Um gerador de backup 24 horas, geladeira (-20°C) e freezer (-80°C) estão disponíveis. Todas as pesquisas relacionadas ao estudo podem ser feitas no laboratório de bioquímica, que funciona 24 horas por dia, 7 dias por semana.