Facteurs cliniques et de laboratoire pour la progression de la dengue sévère chez les patients hospitalisés lors d'une recrudescence (PROSED)

Objectifs principaux : Identifier les facteurs d'évolution vers une dengue sévère chez les patients hospitalisés.

Objectifs secondaires :

1. Déterminer le sérotype circulant de la dengue (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DNEV-4 et autres) sur différents spectres de la dengue au Bangladesh.
2. Déterminer les réponses immunitaires primaires et secondaires (IgG et IgM) suite à une infection par la dengue [en examinant le rapport IgG/IgM (ELISA) avec analyse des types de sous-classes d'IgG DENV NS1 (ELISA)] et l'association des réponses immunitaires aux différents spectres de la dengue au Bangladesh.
3. Caractériser des biomarqueurs de laboratoire spécifiques (taux d'hématocrite, nombre de globules blancs, nombre de plaquettes, profil de coagulation, taux d'albumine sérique, enzymes hépatiques, LDH) et paramètres immunologiques (NS1, IgM et IgG) associés aux cas graves de dengue.
4. Autopsie verbale et analyses rétrospectives des cas de décès de l'hôpital concerné.
5. Explorer les obstacles et les défis des médecins dans le traitement de la dengue et identifier et développer les meilleures approches de traitement grâce à une recherche formative.

Perspective globale :

La dengue transmise par les moustiques constitue un problème de santé publique mondial dans les régions tropicales et subtropicales. La dengue est endémique dans plus de 100 pays, selon l'OMS. Environ 40 % de la population mondiale-3,6 milliards de vies dans les zones où la dengue est endémique. La dengue infecte 400 millions de personnes, en rend malades 100 millions et en tue 21 000 chaque année. Dans les études sur la maladie fébrile aiguë chez les visiteurs américains revenant d’Asie centrale et du Sud-Est, d’Amérique du Sud, du Mexique et des Caraïbes, la dengue est la principale cause en raison de l’augmentation des voyages internationaux et de la popularité des destinations où la dengue est endémique. Ainsi, les hospitalisations liées à la dengue aux États-Unis augmentent. Les méthodes de prévention, telles que la détection précoce et un traitement clinique rapide, peuvent réduire les taux de mortalité de 10 % à <1 %.

Perspective nationale :

La dengue est hyperendémique au Bangladesh depuis 2000. Le pic actuel de la dengue est exceptionnel par son caractère saisonnier et son augmentation précoce et rapide par rapport aux années précédentes, qui ont commencé fin juin. Selon l'OMS, le taux de létalité de cette année est de 0,47 %, soit plus élevé que d'habitude. Cependant, le spectre clinique bangladais, la prédominance des sérotypes, les sérotypes nouveaux et modifiés (DEVN-5) et les réponses immunologiques nécessitent davantage de recherches. Cependant, les futures techniques de prévention et de traitement de la dengue nécessitent des indicateurs cliniques et de laboratoire spécifiques au sérotype ainsi qu’une réactivité immunitaire dans des spectres distincts.

Nous effectuons cette recherche dans les hôpitaux pour identifier le fardeau de la dengue grave et son lien avec la dengue dans notre pays. La dengue est désormais prise en charge de manière symptomatique, sans médicaments antiviraux. La cause de la dengue grave et potentiellement mortelle est inconnue. Une exposition antérieure au DENV, la comorbidité et la prédisposition génétique peuvent augmenter le risque de dengue grave. Les résultats de l’étude nous aideront à comprendre et à résoudre le problème. Nous visons à évaluer les paramètres cliniques et de laboratoire liés à la dengue sévère et à la transition de la dengue non sévère à la dengue sévère chez les Bangladais hospitalisés.

Conception de l'étude : étude de cohorte observationnelle Sites d'étude : le recrutement des patients sera effectué dans trois hôpitaux dédiés à la dengue, à savoir le Dhaka North City Corporation Hospital (DNCCH), le Mugda Medical College and Hospital (MuMCH) et le Dhaka Medical College Hospital (DMCH) et Hôpital de Dhaka de l'icddr, b.

Population étudiée : Nous recruterons uniquement des adultes (> 18 ans) du service de médecine du DMCH et des enfants (1-18 ans) et des adultes (> 18 ans) des services de pédiatrie et de médecine des autres hôpitaux mentionnés ci-dessus.

Durée de l'étude : du 1er janvier 2024 au 31 juin 2024. L'inscription totale durera 6 mois ou jusqu'à ce que l'inscription estimée des patients soit remplie. Le premier rapport sera soumis trois mois après le début du recrutement des patients.

Critères d'intégration :

1. Âge entre 1 et 18 ans ou > 18 ans des deux sexes.
2. Fièvre et deux critères quelconques (diarrhée-vomissements, éruption cutanée, courbatures, test du garrot positif, leucopénie, tout signe avant-coureur)
3. Cas de dengue prouvés en laboratoire ou suspectés cliniquement.
4. Consentement ou assentiment écrit éclairé.
5. Antécédents de fièvre au cours des 2 à 6 derniers jours

Critères d'exclusion :

1. Patients nécessitant des réanimations vitales lors de l'inscription.
2. Non-consentement.

Activités d'étude :

Procédures de préparation et d'organisation du matériel Dépistage : L'infirmière de l'étude et l'agent de santé identifieront les patients éligibles lors de l'admission à l'hôpital. Après avoir satisfait aux conditions d'inscription, il sera demandé au soignant ou à l'assistance un consentement écrit éclairé. Après avoir consenti, le patient sera inscrit. Les patients donneront un historique complet et l'infirmière de l'étude l'enregistrera dans le CRF. Les antécédents sociodémographiques, familiaux, de comorbidité et médicaux seront enregistrés.

Surveillance et enregistrement cliniques : le médecin de l'étude enregistrera quatre signes vitaux horaires et signaux d'avertissement dans le formulaire de rapport de cas. Les infirmières et le médecin de nuit du site d'étude enregistreront les signes vitaux pendant l'essai de nuit. Des indicateurs d’avertissement seront définis de manière opérationnelle. Le médecin de recherche du projet effectuera un test de garrot lors de l'inscription. Une température axillaire de 38°C ou plus indique de la fièvre.

Examens de laboratoire : des échantillons de sang DMCH, MuMCH et DNCC seront livrés au laboratoire icddr,b pour la cohérence des valeurs de référence. Les médecins admis au DMCH, au MuMCH et au DNCC recevront les résultats via le groupe WhatsApp le même jour et recevront des copies papier des dossiers des patients.

Des échantillons de sang seront prélevés sur les participants à la recherche lors de l'inscription, de la sortie ou de la détérioration et au jour 21 (18-28 jours) pendant la récupération. Si de la fièvre est présente au jour 5 ou 6, 2,5 ml de sang seront prélevés pour les IgM et les IgG. Les patients diarrhéiques inclus fourniront également des échantillons de selles. Les laboratoires IEDCR et icddr,b seront testés. Les moins de 5 ans peuvent collecter 10 ml de sang, tandis que les adultes peuvent en collecter 15 ml. Dans les 6 heures suivant le prélèvement, les tests sériques doivent être réfrigérés à -70°C. La politique de l'hôpital exige des tubes en plastique stériles pour collecter des échantillons de patients diarrhéiques à l'hôpital de Dhaka.

Une évaluation qualitative de professionnels de santé expérimentés dans des hôpitaux sélectionnés examinera leurs expériences réelles en matière de traitement (y compris la gestion des symptômes, l'hospitalisation et le rétablissement), les options de traitement (y compris les médecines traditionnelles, les thérapies alternatives et autres remèdes locaux), les défis/obstacles au traitement, les lacunes dans les approches thérapeutiques actuelles et les préférences des patients et des professionnels de la santé. Un agent de recherche (RO) possédant un diplôme en anthropologie et une expérience en recherche qualitative choisira les participants et mènera des entretiens sous la supervision d'un anthropologue principal. RO choisira les personnes interrogées qualitativement en fonction de leur expérience du traitement de la dengue dans les hôpitaux et la variété spécifiés. Huit entretiens avec des informateurs clés (KII) seront menés avec des professionnels du traitement de la dengue de quatre hôpitaux. De plus, nous mènerons des entretiens approfondis (IDI) avec huit médecins et huit infirmières traitant activement dans les hôpitaux sélectionnés pour comprendre les pratiques de traitement actuelles et les meilleures approches de traitement à reproduire ailleurs pour améliorer le traitement, en particulier pour les populations vulnérables. Après saturation des données, le nombre d'entretiens sera calculé.

Nous souhaitons réaliser une autopsie orale à chaque décès si le soignant y consent. Nous évaluerons rétrospectivement les cas de décès, collecterons des données et organiserons une autopsie verbale auprès des soignants de l'hôpital DNCC.

Calcul de la taille de l'échantillon :

La taille de l'échantillon de cette étude a été calculée en deux étapes pour atteindre une progression de 5 % de la dengue sévère. Ce calcul garantit que l'étude dispose de la puissance statistique nécessaire pour identifier l'ampleur de l'effet et si les paramètres cliniques et de laboratoire affectent le développement d'une dengue sévère.

Tout d’abord, une taille minimale d’échantillon de 321 personnes a été calculée. Ainsi, si 321 patients sont inclus, 16 (5 % de 321) auront des cas de dengue sévères et 305 ne seront pas graves.

Analyse des données La gestion des données et les analyses statistiques utiliseront STATA (16.0) et SPSS pour Windows. L'ensemble de données sera résumé en utilisant la fréquence (%), la moyenne, l'écart type, la médiane et l'intervalle interquartile. Pour illustrer la distribution des données et identifier les valeurs aberrantes, des graphiques statistiques seront utilisés. Le cas échéant, les tests du chi carré ou de FisheFisher compareront des variables catégorielles, tandis que les tests de StudeStudent ou de Mann-Whitney compareront des variables continues.

La régression logistique multivariée examinera la relation entre les résultats binaires (par exemple, la dengue sévère par rapport à la dengue non sévère) et les facteurs prédictifs (par exemple, l'âge, le sexe, l'état de santé à l'admission, les résultats des tests de laboratoire). Pour mesurer la force de l'association, les rapports de cotes (OR) et les intervalles de confiance (IC) à 95 % seront calculés. La signification statistique est évaluée à une valeur de p <0,05.

L’analyse thématique des données d’autopsie verbale révélera les tendances en matière de mortalité liée à la dengue. Les données de l'étude formative seront codées thématiquement pour comprendre les approches thérapeutiques et leur faisabilité. Au début de l'étude, un plan d'analyse statistique (PAS) formel guidera le processus d'analyse, offrant ouverture et rigueur.

Le comité accéléré du Research Review Committee (RRC) et du Ethical Review Committee (ERC) de l'icddr,b examinera le protocole d'étude, les outils de collecte de données et les formulaires de consentement éclairé avant de commencer l'étude. L'étude suivra la « Déclaration d'Helsinki » (2000), l'ICH, les lignes directrices tripartites et les GCP. Ces protocoles protègent les droits et l'intégrité des participants à l'étude, mènent correctement toutes les procédures d'étude, collectent suffisamment de données, les documentent et les vérifient.

Aucun bénéfice pour le patient n’est attendu au-delà du traitement et de la surveillance de routine. L'étude ne présente qu'un risque modeste pour les participants lors de la collecte de sang. Aucun spécimen supplémentaire ne sera prélevé pour cette enquête. Le bengali sera utilisé pour rédiger et structurer le formulaire d'autorisation pour les matières d'études sans éducation formelle. Le patient et la personne accompagnée du sujet d'étude entendront le formulaire de consentement s'ils ne peuvent pas le lire. Le participant peut quitter la recherche et refuser de répondre aux questions. Cet hôpital traitera le patient comme d'habitude s'il refuse la recherche. Les données des patients resteront privées, anonymes et secrètes. Notre personnel d'étude aura un accès exclusif à toutes les informations médicales, descriptions de traitement et résultats des tests de laboratoire du service spécifique.

Plans coopératifs

1. Nous recruterons des patients dans trois hôpitaux : 1. Hôpital du Dhaka Medical College ; 2. Hôpital et faculté de médecine de Mugda ; 3. Hôpital Corporation, Dhaka Nord.
2. Nos recherches incluront des échantillons de laboratoire de sérologie IEDCR.
3. Pour suivre les recommandations nationales et les mises à jour des traitements, nous contacterons périodiquement le CDC-DGHS.

Un hôpital pour les patients :

Cette étude a été menée à l'hôpital icddr,b de Dhaka. Cet établissement traite des patients diarrhéiques présentant des comorbidités depuis 1962. Plus de 150 000 cas de diarrhée ont été traités en 2019 (17). La plupart des patients de l'icddr sont pauvres et vivent dans la zone urbaine et périurbaine de Dhaka, la métropole du Bangladesh. icddr,b mène des recherches en laboratoire, cliniques, épidémiologiques et sur les systèmes de santé pour résoudre les problèmes de santé publique dans les pays à revenu faible et intermédiaire. Selon les nouvelles directives sur la dengue, la diarrhée et les vomissements sont des facteurs de risque clés de dengue et d’hospitalisation. Certains patients diarrhéiques de notre hôpital ont subi le test rapide NS1 de Denguefory.

Laboratoires accrédités pour les tests :

Le Centre international de recherche sur les maladies diarrhéiques du Bangladesh (icddr,b) emploie des scientifiques multidisciplinaires internationaux et nationaux. Il dispose d'installations adéquates pour traiter les chocs, les sepsis graves et les anomalies électrolytiques causées par la diarrhée. L'hôpital de Dhaka de l'icddr,b comprend une section de soins intensifs pour les enfants gravement malades. Un générateur de secours 24h/24, un réfrigérateur (-20°C) et un congélateur (-80°C) sont disponibles. Toutes les recherches liées aux études peuvent être effectuées au laboratoire de biochimie, ouvert 24h/24 et 7j/7.