Klinische en laboratoriumfactoren voor de progressie van ernstige dengue bij ziekenhuispatiënten tijdens een opleving (PROSED)

Primaire doelstellingen: Het identificeren van factoren voor de progressie naar ernstige Dengue bij ziekenhuispatiënten.

Secundaire doelstellingen:

1. Om het circulerende dengue-serotype (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DNEV-4 en anderen) te bepalen over verschillende spectrums van dengue-koorts in Bangladesh.
2. Om de primaire en secundaire immuunresponsen (IgG en IgM) na dengue-infectie te bepalen [door de IgG tot IgM-ratio (ELISA) te onderzoeken met analyse van DENV NS1 IgG-subklassetypen (ELISA)] en de associatie van immuunresponsen met het verschillende spectrum van dengue-koorts in Bangladesh.
3. Karakteriseren van specifieke laboratoriumbiomarkers (hematocrietniveau, aantal witte bloedcellen, aantal bloedplaatjes, stollingsprofiel, serumalbumineniveau, leverenzymen, LDH) en immunologische parameters (NS1, IgM en IgG) geassocieerd met ernstige gevallen van Dengue.
4. Mondelinge autopsie en retrospectieve analyses van sterfgevallen uit het betreffende ziekenhuis.
5. Het verkennen van de barrières en uitdagingen van artsen bij de behandeling van Dengue en het identificeren en ontwikkelen van de beste behandelmethoden door middel van formatief onderzoek.

Globaal perspectief:

Door muggen overgebrachte dengue is een mondiaal probleem voor de volksgezondheid in de tropen en subtropen. Volgens de WHO is dengue endemisch in meer dan 100 landen. Ongeveer 40% van de wereldbevolking-3.6 miljard levens in dengue-endemische gebieden. Dengue infecteert 400 miljoen mensen, maakt 100 miljoen mensen ziek en doodt elk jaar 21.000 mensen. In onderzoeken naar acute koortsziekte bij Amerikaanse bezoekers die terugkeren uit Zuid-Centraal- en Zuidoost-Azië, Zuid-Amerika, Mexico en het Caribisch gebied, is dengue de belangrijkste oorzaak vanwege het toegenomen internationale reizen en de populariteit van dengue-endemische bestemmingen. Het aantal dengue-gerelateerde ziekenhuisopnames in de VS neemt dus toe. Preventiemethoden, zoals vroege detectie en snelle klinische therapie, kunnen het sterftecijfer verlagen van 10% naar <1%.

Nationaal perspectief:

Dengue is sinds 2000 hyperendemisch in Bangladesh. De huidige dengue-piek is uitzonderlijk vanwege zijn seizoensinvloeden en een vroege snelle stijging vergeleken met voorgaande jaren, die eind juni begonnen. Volgens de WHO bedraagt ​​het sterftecijfer dit jaar 0,47%, hoger dan normaal. Het Bengaalse klinische spectrum, de dominantie van serotypen, nieuwe en gemodificeerde serotypen (DEVN-5) en immunologische reacties vereisen echter meer onderzoek. Toekomstige preventie- en behandelingstechnieken voor dengue vereisen echter serotype-specifieke klinische en laboratoriumindicatoren en immuunreactiviteit in verschillende spectrums.

We doen dit onderzoek in ziekenhuizen om de last van ernstige dengue en het verband met dengue-koorts in ons land in kaart te brengen. Dengue-koorts wordt nu ondersteunend beheerd zonder antivirale medicatie. De oorzaak van ernstige en potentieel dodelijke dengue is onbekend. Eerdere blootstelling aan DENV, comorbiditeit en genetische aanleg kunnen het risico op ernstige dengue vergroten. De onderzoeksresultaten zullen ons helpen het probleem te begrijpen en op te lossen. Ons doel is om de klinische en laboratoriumparameters te beoordelen die verband houden met ernstige dengue en de overgang van niet-ernstige naar ernstige dengue bij gehospitaliseerde Bengaals.

Onderzoeksopzet: Observationeel cohortonderzoek Onderzoekslocaties: Patiënteninschrijving zal worden uitgevoerd in drie voor dengue toegewijde ziekenhuizen, namelijk het Dhaka North City Corporation Hospital (DNCCH), Mugda Medical College and Hospital (MuMCH), en het Dhaka Medical College Hospital (DMCH) en Dhaka Ziekenhuis van icddr, geb.

Studiepopulatie: We zullen alleen volwassenen (>18 jaar) inschrijven van de afdeling Geneeskunde van DMCH en zowel kinderen (1-18 jaar) als volwassenen (>18 jaar) van de afdelingen Pediatrie en Geneeskunde van de andere hierboven genoemde ziekenhuizen.

Duur van de studie: 1 januari 2024 tot 31 juni 2024. De totale inschrijving duurt 6 maanden of totdat de geschatte patiëntinschrijving is voltooid. Het eerste rapport wordt drie maanden na aanvang van de patiënteninschrijving ingediend.

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd tussen 1-18 jaar of >18 jaar van beide geslachten.
2. Koorts en twee criteria (diarree-braken, huiduitslag, lichaamspijn, positieve tourniquettest, leukopenie, eventuele waarschuwingssignalen)
3. In laboratorium bewezen gevallen of klinisch vermoede gevallen van dengue.
4. Geïnformeerde schriftelijke toestemming of instemming.
5. Geschiedenis van koorts in de afgelopen 2-6 dagen

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die bij inschrijving een levensreddende reanimatie nodig hebben.
2. Niet-toestemming.

Studieactiviteiten:

Procedures voor het voorbereiden en organiseren van materialen Screening: De onderzoeksverpleegkundige en gezondheidswerker zullen tijdens de ziekenhuisopname in aanmerking komende patiënten identificeren. Nadat aan de inschrijvingsvereisten is voldaan, wordt de zorgverlener of begeleider om geïnformeerde schriftelijke toestemming gevraagd. Na toestemming wordt de patiënt ingeschreven. Patiënten zullen een volledige anamnese doorgeven, en de onderzoeksverpleegkundige zal deze in CRF vastleggen. Sociaal-demografische gegevens, huishoudens, comorbiditeit en medische geschiedenis worden geregistreerd.

Klinische monitoring en registratie: De onderzoeksarts zal elke vier uur vitale functies en waarschuwingssignalen registreren in het casusrapportformulier. Verpleegkundigen en de nachtarts van de onderzoekslocatie zullen tijdens de nachtploeg de vitale gegevens registreren. Waarschuwingsindicatoren zullen operationeel worden gedefinieerd. De projectonderzoeksarts zal tijdens de inschrijving een tourniquettest uitvoeren. Een okseltemperatuur van 38°C of hoger duidt op koorts.

Laboratoriumonderzoeken: DMCH-, MuMCH- en DNCC-bloedmonsters worden aan het icddr,b-laboratorium geleverd voor consistentie van de referentiewaarden. Artsen die DMCH, MuMCH en DNCC toelaten, ontvangen de resultaten dezelfde dag via de WhatsApp-groep en ontvangen papieren kopieën voor patiëntendossiers.

Er worden bloedmonsters genomen van onderzoeksdeelnemers bij inschrijving, ontslag of verslechtering en op dag 21 (18-28 dagen) tijdens herstel. Als er op dag 5 of 6 koorts aanwezig is, wordt 2,5 ml bloed afgenomen voor IgM en IgG. Patiënten met diarree zullen ook ontlastingsmonsters verstrekken. De IEDCR en icddr,b labs zullen worden getest. Kinderen jonger dan 5 jaar kunnen 10 ml bloed verzamelen, terwijl volwassenen 15 ml kunnen verzamelen. Serumtests moeten binnen 6 uur na afname in de koelkast bij -70°C worden bewaard. Het ziekenhuisbeleid vereist steriele plastic buizen om monsters te verzamelen van patiënten met diarree in het Dhaka-ziekenhuis.

Een kwalitatieve beoordeling van ervaren gezondheidszorgprofessionals uit geselecteerde ziekenhuizen zal hun praktijkervaringen onderzoeken met behandeling (waaronder symptoombeheersing, ziekenhuisopname en herstel), behandelingsopties (waaronder traditionele medicijnen, alternatieve therapieën en andere lokale remedies), uitdagingen/belemmeringen om behandeling, lacunes in de huidige behandelaanpak, en de voorkeuren van patiënten en zorgverleners. Eén Research Officer (RO) met een diploma antropologie en kwalitatieve onderzoekservaring zal deelnemers kiezen en interviews afnemen onder supervisie van een senior antropoloog. RO zal kwalitatieve geïnterviewden kiezen op basis van hun dengue-behandelingservaring in de gespecificeerde ziekenhuizen en de variëteit. Er zullen acht Key Informant Interviews (KII) worden gehouden met dengue-behandelaars uit vier ziekenhuizen. Daarnaast zullen we diepte-interviews (IDI's) uitvoeren met acht artsen en acht verpleegkundigen die actief behandelen in de geselecteerde ziekenhuizen om inzicht te krijgen in de huidige behandelpraktijken en de beste behandelmethoden die elders kunnen worden overgenomen om de behandeling te verbeteren, vooral voor kwetsbare bevolkingsgroepen. Na dataverzadiging wordt het aantal interviews berekend.

Bij ieder sterfgeval willen wij een gesproken autopsie uitvoeren als de verzorger daarmee instemt. We zullen sterfgevallen achteraf evalueren, gegevens verzamelen en verbale autopsie regelen van zorgverleners in het DNCC-ziekenhuis.

Steekproefgrootte berekenen:

De steekproefomvang van dit onderzoek werd in twee stappen berekend om een ​​progressie van ernstige dengue van 5% te bereiken. Deze berekening zorgt ervoor dat het onderzoek de statistische kracht heeft om de effectgrootte te identificeren en of klinische en laboratoriumparameters de ernstige ontwikkeling van Dengue beïnvloeden.

Eerst werd een minimale steekproefomvang van 321 berekend. Dus als 321 patiënten worden geïncludeerd, zullen 16 (5% van de 321) ernstige dengue-gevallen hebben en zullen 305 niet-ernstige gevallen hebben.

Data-analyse Databeheer en statistische analyses maken gebruik van STATA (16.0) en SPSS voor Windows. De dataset wordt samengevat met behulp van frequentie (%), gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan en interkwartielbereik. Om de gegevensverdeling te illustreren en uitschieters te identificeren, zullen statistische plots worden gebruikt. Indien van toepassing zullen chi-kwadraat- of FisheFisher-tests categorische variabelen vergelijken, terwijl StudeStudent- of Mann-Whitney-tests continue variabelen vergelijken.

Multivariabele logistische regressie zal de relatie onderzoeken tussen binaire uitkomsten (bijv. ernstige dengue versus niet-ernstige dengue) en voorspellende factoren (bijv. leeftijd, geslacht, opnameziektestatus, laboratoriumtestresultaten). Om de associatiesterkte te meten, worden odds ratio’s (OR) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) berekend. Statistische significantie wordt geëvalueerd bij p-waarde < 0,05.

Het thematisch analyseren van verbale autopsiegegevens zal dengue-gerelateerde sterftetrends aan het licht brengen. Formatieve onderzoeksgegevens zullen thematisch worden gecodeerd om behandelingsbenaderingen en hun haalbaarheid te begrijpen. Na het begin van de studie zal een formeel Statistisch Analyseplan (SAP) het analyseproces begeleiden en voor openheid en nauwkeurigheid zorgen.

De versnelde commissie van de Research Review Committee (RRC) en de Ethical Review Committee (ERC) van icddr,b zal het onderzoeksprotocol, de instrumenten voor gegevensverzameling en de formulieren voor geïnformeerde toestemming beoordelen voordat het onderzoek wordt gestart. Het onderzoek zal de 'Verklaring van Helsinki' (2000), ICH, Tripartiete Richtlijnen en GCP volgen. Deze protocollen beschermen de rechten en integriteit van studiedeelnemers, voeren alle onderzoeksprocedures correct uit, verzamelen voldoende gegevens, documenteren deze en verifiëren deze.

Er wordt geen voordeel voor de patiënt verwacht buiten routinematige therapie en monitoring. Het onderzoek vormt slechts een bescheiden risico voor de deelnemers tijdens de bloedafname. Voor dit onderzoek worden geen extra monsters genomen. Voor het schrijven en structureren van het toestemmingsformulier voor proefpersonen zonder formeel onderwijs zal Bengaals worden gebruikt. De patiënt en de begeleide persoon van de proefpersoon horen het toestemmingsformulier als zij het niet kunnen lezen. De deelnemer kan het onderzoek verlaten en weigeren eventuele vragen te beantwoorden. Dit ziekenhuis zal de patiënt zoals gebruikelijk behandelen als zij het onderzoek weigeren. Patiëntgegevens worden privé, anoniem en geheim gehouden. Ons onderzoekspersoneel heeft exclusieve toegang tot alle medische informatie, behandelingsbeschrijvingen en laboratoriumtestresultaten van de specifieke afdeling.

Coöperatieve plannen

1. We zullen patiënten inschrijven in drie ziekenhuizen: 1. Dhaka Medical College Hospital; 2. Mugda-ziekenhuis en medische universiteit; 3. Corporation Hospital, Dhaka Noord.
2. Ons onderzoek omvat IEDCR-serologische laboratoriumspecimens.
3. Om de nationale aanbevelingen en behandelupdates te monitoren, zullen we periodiek contact opnemen met CDC-DGHS.

Een ziekenhuis voor patiënten:

Deze studie werd uitgevoerd in het icddr,b Dhaka Hospital. Deze faciliteit behandelt sinds 1962 patiënten met diarree en comorbiditeit. In 2019 werden ruim 150.000 gevallen van diarree behandeld (17). De meeste patiënten bij icddr zijn verarmd en wonen in de stedelijke en voorstedelijke Dhaka, de metropool van Bangladesh. icddr,b voert laboratoriumgebaseerd, klinisch, epidemiologisch en gezondheidszorgsysteemonderzoek uit om volksgezondheidsproblemen in lage- en middeninkomenslanden aan te pakken. Volgens de nieuwe richtlijnen voor dengue zijn diarree en braken belangrijke risicofactoren voor dengue en ziekenhuisopname. Sommige diarreepatiënten in ons ziekenhuis hebben de Denguefory snelle NS1-test ondergaan.

Laboratoria geaccrediteerd voor testen:

Bij het International Centre for Diarrheal Disease Research, Bangladesh (icddr,b) werken multidisciplinaire internationale en nationale wetenschappers. Het beschikt over adequate faciliteiten voor de behandeling van shock, ernstige sepsis en elektrolytenafwijkingen veroorzaakt door diarree. Het Dhaka-ziekenhuis van icddr,b bevat een intensive care-afdeling voor ernstig zieke kinderen. Een 24-uurs back-upgenerator, koelkast (-20°C) en diepvriezer (-80°C) zijn beschikbaar. Al het studiegerelateerde onderzoek kan worden gedaan in het biochemielaboratorium, dat 24/7 geopend is.