Kliniczne i laboratoryjne czynniki postępu ciężkiej dengi wśród hospitalizowanych pacjentów podczas gwałtownego wzrostu (PROSED)

Główne cele: Identyfikacja czynników powodujących progresję do ciężkiej dengi u hospitalizowanych pacjentów.

Cele drugorzędne:

1. Aby określić krążący serotyp dengi (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DNEV-4 i inne) dla różnych spektrum gorączki denga w Bangladeszu.
2. Aby określić pierwotną i wtórną odpowiedź immunologiczną (IgG i IgM) po zakażeniu dengą [poprzez badanie stosunku IgG do IgM (ELISA) z analizą typów podklas DENV NS1 IgG (ELISA)] oraz powiązanie odpowiedzi immunologicznych z różnymi spektrum gorączki denga w Bangladeszu.
3. Scharakteryzowanie specyficznych biomarkerów laboratoryjnych (poziom hematokrytu, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, profil krzepnięcia, poziom albumin w surowicy, enzymy wątrobowe, LDH) i parametry immunologiczne (NS1, IgM i IgG) związane z ciężkimi przypadkami dengi.
4. Ustna sekcja zwłok i retrospektywna analiza przypadków zgonów z danego szpitala.
5. Aby zbadać bariery i wyzwania stojące przed lekarzami w leczeniu dengi oraz zidentyfikować i opracować najlepsze podejścia do leczenia poprzez badania kształtujące.

Perspektywa globalna:

Denga przenoszona przez komary jest globalnym problemem zdrowia publicznego w tropikach i subtropikach. Według WHO denga występuje endemicznie w ponad 100 krajach. Około 40% światowej populacji – 3,6 miliardów istnień ludzkich na obszarach endemicznych dengi. Każdego roku denga zaraża 400 milionów ludzi, 100 milionów chorych i zabija 21 000 osób. Z badań dotyczących ostrych chorób przebiegających z gorączką u gości z USA powracających z Azji Południowo-środkowej i Południowo-Wschodniej, Ameryki Południowej, Meksyku i Karaibów wynika, że ​​denga jest główną przyczyną ze względu na zwiększone podróże międzynarodowe i popularność miejsc endemicznych dla dengi. W związku z tym rośnie liczba hospitalizacji w USA związanych z dengą. Metody zapobiegania, takie jak wczesne wykrywanie i szybkie leczenie kliniczne, mogą obniżyć wskaźnik śmiertelności z 10% do <1%.

Perspektywa narodowa:

Denga jest chorobą hiperendemiczną w Bangladeszu od 2000 roku. Obecny gwałtowny wzrost zachorowań na dengę ma wyjątkową sezonowość i szybki wzrost w porównaniu z poprzednimi latami, które rozpoczęły się pod koniec czerwca. Według WHO tegoroczny wskaźnik śmiertelności wynosi 0,47%, czyli jest wyższy niż zwykle. Jednakże spektrum kliniczne Bangladeszu, przewaga serotypów, nowe i zmodyfikowane serotypy (DEVN-5) oraz odpowiedzi immunologiczne wymagają dalszych badań. Jednakże przyszłe techniki zapobiegania i leczenia dengi wymagają wskaźników klinicznych i laboratoryjnych specyficznych dla danego serotypu oraz reaktywności immunologicznej w odrębnym spektrum.

Prowadzimy te badania w szpitalach, aby określić obciążenie ciężką dengą i jej związek z gorączką denga w naszym kraju. Gorączkę denga można obecnie leczyć wspomagająco bez stosowania leków przeciwwirusowych. Przyczyna ciężkiej i potencjalnie śmiertelnej dengi jest nieznana. Wcześniejsze narażenie na DENV, choroby współistniejące i predyspozycje genetyczne mogą zwiększać ryzyko ciężkiej choroby denga. Wyniki badania pomogą nam zrozumieć i rozwiązać problem. Naszym celem jest ocena parametrów klinicznych i laboratoryjnych związanych z ciężką dengą oraz przejściem od łagodnej do ciężkiej dengi u hospitalizowanych mieszkańców Bangladeszu.

Projekt badania: Obserwacyjne badanie kohortowe Ośrodki badania: Rekrutacja pacjentów będzie prowadzona w trzech szpitalach specjalizujących się w leczeniu dengi, a mianowicie w Dhaka North City Corporation Hospital (DNCCH), Mugda Medical College and Hospital (MuMCH) oraz Dhaka Medical College Hospital (DMCH) i Szpital w Dhace icddr, ur.

Populacja badana: Do badania zakwalifikujemy wyłącznie osoby dorosłe (> 18 lat) z oddziału lekarskiego DMCH oraz zarówno dzieci (1-18 lat), jak i osoby dorosłe (> 18 lat) z oddziałów pediatrycznego i lekarskiego innych wymienionych powyżej szpitali.

Czas trwania badania: od 1 stycznia 2024 r. do 31 czerwca 2024 r. Całkowita rekrutacja będzie trwała 6 miesięcy lub do momentu wyczerpania się szacowanej liczby pacjentów. Pierwszy raport zostanie złożony po trzech miesiącach od rozpoczęcia rejestracji pacjentów.

Kryteria włączenia:

1. Wiek od 1 do 18 lat lub > 18 lat obu płci.
2. Gorączka i dowolne dwa kryteria (biegunka i wymioty, wysypka, ból ciała, dodatni wynik testu opaski uciskowej, leukopenia, jakiekolwiek objawy ostrzegawcze)
3. Przypadki dengi potwierdzone laboratoryjnie lub klinicznie podejrzane.
4. Świadoma pisemna zgoda lub zgoda.
5. Historia gorączki w ciągu ostatnich 2-6 dni

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci wymagający resuscytacji ratującej życie w momencie przyjęcia do szpitala.
2. Brak zgody.

Zajęcia studyjne:

Procedury przygotowania i organizacji materiałów Badanie przesiewowe: Pielęgniarka prowadząca badanie i pracownik służby zdrowia zidentyfikują kwalifikujących się pacjentów podczas przyjęcia do szpitala. Po spełnieniu wymogów rejestracyjnych opiekun lub osoba towarzysząca zostanie poproszona o świadomą pisemną zgodę. Po wyrażeniu zgody pacjent zostanie zapisany. Pacjenci przedstawią pełny wywiad, a pielęgniarka prowadząca badanie zapisze go w CRF. Rejestrowana będzie historia społeczno-demograficzna, domowa, choroby współistniejące i medyczna.

Monitorowanie i rejestracja kliniczna: Lekarz prowadzący badanie będzie co godzinę odnotowywał w formularzu opisu przypadku parametry życiowe i sygnały ostrzegawcze. Pielęgniarki i lekarz nocny w miejscu badania będą rejestrować parametry życiowe podczas próby na nocną zmianę. Wskaźniki ostrzegawcze zostaną zdefiniowane operacyjnie. Podczas rejestracji lekarz prowadzący badanie w ramach projektu przeprowadzi badanie z użyciem opaski uciskowej. Temperatura pod pachą wynosząca 38°C lub więcej wskazuje na gorączkę.

Badania laboratoryjne: Próbki krwi DMCH, MuMCH i DNCC zostaną dostarczone do laboratorium icddr,b w celu zapewnienia zgodności wartości referencyjnych. Lekarze przyjmujący DMCH, MuMCH i DNCC otrzymają wyniki za pośrednictwem grupy WhatsApp tego samego dnia i otrzymają papierowe kopie akt pacjenta.

Próbki krwi zostaną pobrane od uczestników badania przy przyjęciu, wypisaniu lub pogorszeniu się stanu zdrowia oraz w 21. dniu (18–28 dni) podczas rekonwalescencji. Jeśli gorączka wystąpi w 5. lub 6. dniu, zostanie pobrane 2,5 ml krwi w celu oznaczenia IgM i IgG. Pacjenci cierpiący na biegunkę również dostarczą próbki kału. Przetestowane zostaną laboratoria IEDCR i icddr,b. Dzieci do lat 5 mogą pobrać 10 ml krwi, dorośli – 15 ml. W ciągu 6 godzin od pobrania testy surowicy należy przechowywać w lodówce w temperaturze -70°C. Polityka szpitala wymaga sterylnych plastikowych probówek do pobierania l próbek od pacjentów z biegunką w szpitalu w Dhace.

Ocena jakościowa doświadczonych pracowników służby zdrowia z wybranych szpitali obejmie ich rzeczywiste doświadczenia z leczeniem (w tym zarządzanie objawami, hospitalizację i powrót do zdrowia), opcje leczenia (w tym leki tradycyjne, terapie alternatywne i inne lokalne środki zaradcze), wyzwania/bariery leczenia, luki w obecnych podejściach do leczenia oraz preferencje pacjentów i pracowników służby zdrowia. Jeden specjalista ds. badań (RO) posiadający dyplom z antropologii i doświadczenie w badaniach jakościowych wybierze uczestników i przeprowadzi wywiady pod nadzorem starszego antropologa. RO wybierze jakościowych rozmówców na podstawie ich doświadczenia w leczeniu dengi w określonych szpitalach i na podstawie ich różnorodności. Przeprowadzi się osiem wywiadów z kluczowymi informatorami (KII) ze specjalistami zajmującymi się leczeniem dengi z czterech szpitali. Ponadto przeprowadzimy szczegółowe wywiady (IDI) z ośmioma lekarzami i ośmioma pielęgniarkami aktywnie leczącymi w wybranych szpitalach, aby poznać aktualne praktyki leczenia i najlepsze podejścia do leczenia, które można zastosować gdzie indziej w celu poprawy leczenia, zwłaszcza w przypadku grup szczególnie wrażliwych. Po nasyceniu danych zostanie obliczona liczba wywiadów.

W przypadku każdej śmierci chcemy przeprowadzić ustną sekcję zwłok, jeśli opiekun wyrazi na to zgodę. Retrospektywnie ocenimy przypadki zgonów, zbierzemy dane i zorganizujemy ustną sekcję zwłok od opiekunów w szpitalu DNCC.

Obliczanie wielkości próbki:

Wielkość próby w tym badaniu obliczono w dwóch etapach, aby osiągnąć 5% progresji ciężkiej dengi. Obliczenia te zapewniają, że badanie ma moc statystyczną pozwalającą określić wielkość efektu oraz to, czy parametry kliniczne i laboratoryjne wpływają na ciężki rozwój dengi.

Najpierw obliczono minimalną wielkość próby wynoszącą 321 osób. Tak więc, jeśli uwzględni się 321 pacjentów, u 16 (5% z 321) przypadki dengi będą miały ciężki przebieg, a u 305 przypadki nie będą miały ciężkiego przebiegu.

Analiza danych Do zarządzania danymi i analiz statystycznych wykorzystywane będą STATA (16.0) i SPSS dla Windows. Zbiór danych zostanie podsumowany przy użyciu częstotliwości (%), średniej, odchylenia standardowego, mediany i zakresu międzykwartylowego. Aby zilustrować rozkład danych i zidentyfikować wartości odstające, zastosowane zostaną wykresy statystyczne. W stosownych przypadkach testy chi-kwadrat lub testy FisheFishera będą porównywać zmienne kategoryczne, podczas gdy testy StudeStudenta lub testy Manna-Whitneya będą porównywać zmienne ciągłe.

Wielowymiarowa regresja logistyczna zbada związek między wynikami binarnymi (np. ciężka denga w porównaniu z nieciężką dengą) a czynnikami predykcyjnymi (np. wiek, płeć, stan chorobowy przy przyjęciu, wyniki badań laboratoryjnych). Aby zmierzyć siłę powiązania, obliczone zostaną iloraz szans (OR) i 95% przedziały ufności (CI). Istotność statystyczną ocenia się przy wartości p < 0,05.

Analiza tematyczna danych z sekcji ustnych pozwoli ujawnić trendy zgonów związanych z dengą. Dane z badania formatywnego zostaną tematycznie zakodowane, aby zrozumieć podejścia do leczenia i ich wykonalność. Po rozpoczęciu studiów formalny plan analizy statystycznej (SAP) poprowadzi proces analizy, zapewniając otwartość i rygor.

Przyspieszona komisja Komisji ds. Przeglądu Badań (RRC) i Komisji ds. Przeglądu Etycznego (ERC) icddr,b przed rozpoczęciem badania dokona przeglądu protokołu badania, narzędzi do gromadzenia danych i formularzy świadomej zgody. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z „Deklaracją Helsińską” (2000), ICH, Trójstronnymi Wytycznymi i GCP. Protokoły te chronią prawa i integralność uczestników badania, prawidłowo przeprowadzają wszystkie procedury badawcze, gromadzą wystarczającą ilość danych, dokumentują je i weryfikują.

Nie oczekuje się żadnych korzyści dla pacjenta poza rutynowym leczeniem i monitorowaniem. Badanie stwarza jedynie umiarkowane ryzyko dla uczestników podczas pobierania krwi. Do tego badania nie będą pobierane żadne dodatkowe próbki. Język bengalski będzie używany do napisania i ustrukturyzowania formularza pozwolenia na studia bez formalnego wykształcenia. Pacjent i osoba towarzysząca osobie badanej usłyszą formularz zgody, jeśli nie będą mogli go przeczytać. Uczestnik może opuścić badanie i odmówić odpowiedzi na pytania. Jeśli pacjent odmówi poddania się badaniu, szpital będzie traktować go jak zwykle. Dane pacjentów będą traktowane jako prywatne, anonimowe i tajne. Nasi pracownicy naukowi będą mieli wyłączny dostęp do wszystkich informacji medycznych, opisów leczenia i wyników badań laboratoryjnych z konkretnego oddziału.

Plany Spółdzielcze

1. Będziemy przyjmować pacjentów w trzech szpitalach: 1. Dhaka Medical College Hospital; 2. Szpital i Szkoła Medyczna Mugda; 3. Szpital Korporacyjny, Dhaka Północ.
2. Nasze badania obejmą próbki laboratoryjne IEDCR.
3. Aby monitorować krajowe zalecenia i aktualizacje dotyczące leczenia, będziemy okresowo kontaktować się z CDC-DGHS.

Szpital dla pacjentów:

Badanie to przeprowadzono w szpitalu icddr,b w Dhace. Od 1962 roku w placówce tej leczeni są pacjenci z biegunką i chorobami współistniejącymi. W 2019 r. leczono ponad 150 000 przypadków biegunki (17). Większość pacjentów icddr to osoby ubogie i mieszkające w miastach i na przedmieściach Dhaki, metropolii Bangladeszu. icddr,b prowadzi badania laboratoryjne, kliniczne, epidemiologiczne i dotyczące systemów opieki zdrowotnej, aby rozwiązać problemy zdrowia publicznego w krajach o niskich i średnich dochodach. Według nowych wytycznych dotyczących dengi biegunka i wymioty są kluczowymi czynnikami ryzyka gorączki denga i hospitalizacji. Niektórzy pacjenci z biegunką w naszym szpitalu mieli wykonany szybki test Denguefory NS1.

Laboratoria akredytowane do badań:

Międzynarodowe Centrum Badań nad Chorobami Biegunkowymi w Bangladeszu (icddr,b) zatrudnia multidyscyplinarnych naukowców z zagranicy i kraju. Posiada odpowiednie zaplecze do leczenia wstrząsu, ciężkiej sepsy i zaburzeń elektrolitowych spowodowanych biegunką. W szpitalu w Dhace w icddr,b znajduje się oddział intensywnej terapii dla dzieci w stanie krytycznym. Dostępny jest całodobowy generator zapasowy, lodówka (-20°C) i głęboka zamrażarka (-80°C). Wszelkie badania związane z badaniami można wykonać w laboratorium biochemicznym, które jest czynne całą dobę.